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Hidrastina

La hidrastina es un alcaloide isoquinolínico descubierto en 1851 por Alfred P. Durand . [ 1 ] La hidrólisis de la hidrastina inducida por ácido nítrico produce hidrastinina , pa...

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La hidrastina es un alcaloide isoquinolínico descubierto en 1851 por Alfred P. Durand . [ 1 ] La hidrólisis de la hidrastina inducida por ácido nítrico produce hidrastinina , patentada por Bayer como fármaco hemostático a principios del siglo XX. [ 2 ] Está presente en Hydrastis canadensis (de ahí su nombre) y en otras plantas de la familia Ranunculaceae .

Síntesis total

El primer intento de síntesis total de hidrastina fue reportado por Sir Robert Robinson y colaboradores [ 3 ] en 1931. Tras estudios [ 4 ] [ 5 ] en los que la síntesis del intermedio clave de amida lactónica (estructura 4 en la figura) resultó ser la más problemática, el gran avance se logró en 1981 cuando JR Falck y colaboradores [ 6 ] reportaron una síntesis total de hidrastina en cuatro pasos a partir de materiales de partida sencillos. El paso clave en la síntesis de Falck fue el uso de una reacción de Passerini para construir el intermedio de amida lactónica 4.

También se ilustra la síntesis total de hidrastina de Falck y el mecanismo de la reacción de Passerini para la síntesis del intermedio clave.

Partiendo de una variante simple de fenilbromuro 1, la reacción de alquilación con metilisocianuro de litio produce el intermedio isocianuro 2. La reacción del intermedio isocianuro 2 con ácido opínico 3 inicia la reacción intramolecular de Passerini para dar el intermedio amida lactónica clave 4. El anillo de tetrahidroisoquinolina se formó primero mediante una reacción de ciclación en condiciones de deshidratación usando POCl3 y luego una hidrogenación catalizada usando PtO2 como catalizador. Finalmente, la hidrastina se sintetizó mediante la introducción del grupo N-metilo a través de una reacción de aminación reductiva con formaldehído .

Acción biológica

La hidrastina actúa como convulsivo en ratones. Al parecer, lo hace uniéndose a los receptores GABA A sensibles a la bicuculina como un potente antagonista competitivo. La acción parece estar mediada principalmente por el enantiómero (+) (CI50 de 0,4 µM), ya que la (-)-hidrastina es 180 veces menos potente en este efecto. [ 7 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Perrins JD (julio de 1862). "Sobre la hidrastina, un alcaloide presente en Hydrastis canadensis" . Pharmaceutical Journal: A Weekly Record of Pharmacy and Allied Sciences . J. Churchill: 547–.
  2. ↑ CD de Römpp , Georg Thieme Verlag, 2006
  3. ↑ Hope E, Pyman FL, Remfry FG, Robinson R (1931). "XXXI.—Una síntesis de hidrastina. Parte I". J. Chem. Soc. : 236– 247. doi : 10.1039/JR9310000236 . ISSN 0368-1769 . 
  4. ↑ Haworth RD, Pinder AR, Robinson R (1950). "Síntesis de hidrastina" . Nature . 165 (4196): 529. Bibcode : 1950Natur.165..529H . doi : 10.1038/165529a0 . ISSN 0028-0836 . S2CID 4198366 .  
  5. ↑ Haworth RD, Pinder AR (1950). "360. Una nueva ruta hacia las bases ftalida-isoquinolina y una síntesis de (–)-hidrastina". J. Chem. Soc. : 1776– 1780. doi : 10.1039/JR9500001776 . ISSN 0368-1769 . 
  6. ^ Falck JR , Maná S (1981). "Una reacción de passerini intramolecular: síntesis de hidrastina". Letras de tetraedro . 22 (7): 619– 620. doi : 10.1016/S0040-4039(01)92504-3 . ISSN 0040-4039 . 
  7. ↑ Huang JH, Johnston GA (abril de 1990). "(+)-Hidrastina, un potente antagonista competitivo en los receptores GABAA de mamíferos" . British Journal of Pharmacology . 99 (4): 727–730 . doi : 10.1111/j.1476-5381.1990.tb12997.x . PMC 1917537. PMID 2163278 .