Hiperekplexia

El primer gen vinculado de forma concluyente a la hiperekplexia fue GLRA1 . ^{[ 6 ]} El gen GLRA1 codifica la subunidad alfa 1 del receptor de glicina , que, junto con la subunidad beta del receptor de glicina, forma los receptores de glicina sinápticos. Los receptores de glicina inhibidores son canales de cloruro regulados por ligando que facilitan respuestas rápidas en el tronco encefálico y la médula espinal. Los receptores de glicina homoméricos compuestos exclusivamente por subunidades alfa-1 presentan una electrofisiología normal del canal iónico , pero no se secuestran en la unión sináptica. ^{[ 7 ]} Por lo tanto, se presume que los receptores de glicina de tipo silvestre son heterómeros pentaméricos de las subunidades alfa-1 y beta, en una proporción de 3:2 o 2:3. ^{[ 7 ]}

Dentro de estos heterómeros, se cree que las subunidades alfa-1 se unen a la glicina y experimentan un cambio conformacional, induciendo un cambio conformacional en el pentámero, lo que provoca la apertura del canal iónico. Aunque inicialmente se informó de una herencia autosómica dominante ^{[ 6 ]} , existen al menos la misma cantidad de casos descritos con herencia autosómica recesiva ^{[ 8 ]} . Hasta el momento, la regla general es que las mutaciones que causan proteínas estructuralmente normales que no pueden unirse a la glicina o no pueden experimentar adecuadamente el cambio conformacional requerido en respuesta a la glicina darán como resultado una forma dominante de la enfermedad, mientras que las mutaciones que dan como resultado subunidades truncadas o muy malformadas que no pueden integrarse en una proteína receptora darán como resultado una forma recesiva ^{[ 8 ] .}

El gen GLRB codifica la subunidad beta del receptor de glicina. Los receptores de glicina homoméricos compuestos por subunidades beta no se abren en respuesta a la estimulación con glicina, ^{[ 9 ]} sin embargo, la subunidad beta es esencial para la correcta localización del receptor, a través de sus interacciones con la gefirina, lo que da como resultado la agrupación del receptor en la hendidura sináptica. ^{[ 10 ]} Por lo tanto, los defectos en el gen GLRB muestran una herencia autosómica recesiva. ^{[ 11 ]}

El gen SLC6A5 codifica el transportador GlyT2 , un transportador neuronal de recaptación presináptica de glicina. En comparación con el transportador GlyT1, que se encuentra principalmente en las células gliales , GlyT2 ayuda a mantener una alta concentración de glicina dentro del terminal axónico de las neuronas glicinérgicas. ^{[ 12 ]} Las mutaciones del gen SLC6A5 se han asociado con hiperekplexia en un patrón de herencia autosómica recesiva. ^{[ 13 ]} Se hipotetiza que los defectos dentro de este gen afectan la incorporación del transportador a la membrana celular o afectan su afinidad por las moléculas que transporta: iones de sodio, iones de cloruro y glicina. ^{[ 13 ]} Cualquiera de estas acciones reduciría drásticamente la capacidad de la célula presináptica para producir las altas concentraciones vesiculares de glicina necesarias para una neurotransmisión de glicina adecuada. Los genes GPHN y ARHGEF9 suelen incluirse en las listas de causas genéticas de la hiperekplexia, pero, de hecho, producen un fenotipo mucho más complejo, muy distinto de la hiperekplexia clásica. Por ello, ya no se consideran genes causantes.

La gefirina , una proteína de membrana integral que se cree que coordina los receptores de glicina, está codificada por el gen GPHN . Se ha identificado una mutación heterocigota en este gen en un caso esporádico de hiperekplexia, aunque los datos experimentales no son concluyentes en cuanto a si la mutación en sí misma es, de hecho, patógena. ^{[ 14 ]} La gefirina es esencial para la agrupación de los receptores de glicina en las uniones sinápticas, a través de su acción de unión tanto a la subunidad beta del receptor de glicina como a las estructuras internas de los microtúbulos celulares . ^{[ 10 ]} La gefirina también ayuda a agrupar los receptores GABA en las sinapsis y a sintetizar el cofactor de molibdeno . ^{[ 15 ]} Debido a la naturaleza multifuncional de la gefirina, en su forma mutada no se presume que sea una fuente genética común de hiperekplexia. ^{[ 14 ]}

Se ha demostrado que un defecto en el gen que codifica la colibistina , ARHGEF9 , causa hiperekplexia asociada a la epilepsia. ^{[ 16 ]} Dado que el gen ARHGEF9 se encuentra en el cromosoma X, presenta una herencia recesiva ligada al cromosoma X. La proteína colibistina es responsable de la correcta localización de la gefirina, crucial para la correcta ubicación de los receptores de glicina y GABA. Las deficiencias en la función de la colibistina provocarían la ausencia de receptores de glicina y GABA en la hendidura sináptica. ^{[ 16 ]}