Aneuploidía

La aneuploidía es la presencia de un número anormal de cromosomas en una célula ; por ejemplo, una célula somática humana con 45 o 47 cromosomas en lugar de los 46 habituales. ^{[ 1 ] [ 2 ]} No incluye la diferencia de uno o más conjuntos completos de cromosomas . Una célula con cualquier número de conjuntos completos de cromosomas se denomina célula euploide . ^{[ 1 ]}

Un cromosoma extra o faltante es una causa común de algunos trastornos genéticos . Algunas células cancerosas también tienen números anormales de cromosomas. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Alrededor del 68% de los tumores sólidos humanos son aneuploides. ^{[ 4 ]} La aneuploidía se origina durante la división celular cuando los cromosomas no se separan correctamente entre las dos células ( no disyunción ). La mayoría de los casos de aneuploidía en los autosomas resultan en aborto espontáneo , y los cromosomas autosómicos extra más comunes entre los nacidos vivos son 21 , 18 y 13. ^{[ 5} ] Las anomalías cromosómicas se detectan en 1 de cada 160 nacidos vivos humanos. La aneuploidía autosómica es más peligrosa que la aneuploidía ^de los cromosomas sexuales, ya que la aneuploidía autosómica es casi siempre letal para los embriones que dejan de desarrollarse debido a ella.

Con la edad, los ovocitos desarrollan defectos en la estructura y función mitocondrial y presentan desregulación del huso meiótico , lo que aumenta las tasas de aneuploidía y aborto espontáneo. ^{[ 6 ]} La tasa de aneuploidía en mujeres que utilizan FIV aumenta del 30 % a los 31 años al 36 % a los 36. Posteriormente, aumenta un 7 % anual hasta alcanzar el 89 % a los 44 años. ^{[ 7 ]}

La mayoría de las células del cuerpo humano tienen 23 pares de cromosomas , o un total de 46 cromosomas. (El espermatozoide y el óvulo, o gametos , tienen cada uno 23 cromosomas no apareados, y los glóbulos rojos en la médula ósea tienen un núcleo al principio, pero aquellos glóbulos rojos que son activos en la sangre pierden su núcleo y, por lo tanto, terminan sin núcleo y, por consiguiente, sin cromosomas). ^{[ 8 ]}

Una copia de cada par se hereda de la madre y la otra del padre. Los primeros 22 pares de cromosomas (llamados autosomas ) se numeran del 1 al 22, del mayor al menor. El par número 23 son los cromosomas sexuales . Las mujeres suelen tener dos cromosomas X , mientras que los hombres suelen tener un cromosoma X y un cromosoma Y. Las características de los cromosomas en una célula, tal como se observan bajo un microscopio óptico, se denominan cariotipo .

Durante la meiosis , cuando las células germinales se dividen para crear espermatozoides y óvulos (gametos), cada mitad debería tener el mismo número de cromosomas. Pero a veces, el par completo de cromosomas termina en un gameto, y el otro gameto no recibe ese cromosoma en absoluto.

La mayoría de los embriones no pueden sobrevivir con un autosoma (cromosoma numerado) faltante o adicional y se producen abortos espontáneos. La aneuploidía más frecuente en humanos es la trisomía 16 , y los fetos afectados por la versión completa de esta anomalía cromosómica no sobreviven hasta el término, aunque es posible que los individuos supervivientes presenten la forma mosaico , donde la trisomía 16 existe en algunas células pero no en todas. La aneuploidía más común con la que los bebés pueden sobrevivir es la trisomía 21, que se encuentra en el síndrome de Down y afecta a 1 de cada 800 nacimientos. La trisomía 18 (síndrome de Edwards) afecta a 1 de cada 6000 nacimientos, y la trisomía 13 (síndrome de Patau) afecta a 1 de cada 10 000 nacimientos. El 10 % de los bebés con trisomía 18 o 13 alcanzan el año de edad. ^{[ 9 ]}

Los cambios en el número de cromosomas no necesariamente están presentes en todas las células de un individuo. Cuando se detecta aneuploidía en una fracción de las células de un individuo, se denomina mosaicismo cromosómico . En general, los individuos que presentan mosaicismo para una aneuploidía cromosómica tienden a tener una forma menos grave del síndrome en comparación con aquellos con trisomía completa . Para muchas de las trisomías autosómicas , solo los casos de mosaicismo sobreviven hasta el término. Sin embargo, la aneuploidía mitótica puede ser más común de lo que se creía en los tejidos somáticos, y la aneuploidía es una característica de muchos tipos de tumorigénesis .

La aneuploidía surge de errores en la segregación cromosómica , que pueden fallar de varias maneras. ^{[ 10 ]}

La no disyunción suele producirse como resultado de un punto de control mitótico debilitado , ya que estos puntos de control tienden a detener o retrasar la división celular hasta que todos los componentes de la célula estén listos para entrar en la siguiente fase. Por ejemplo, si un punto de control está debilitado, la célula puede no "percibir" que un par de cromosomas no está alineado con el huso mitótico . En tal caso, la mayoría de los cromosomas se separarían normalmente (con una cromátida en cada célula), mientras que otros podrían no separarse en absoluto. Esto generaría una célula hija sin una copia y otra con una copia adicional. ^{[ 11 ]}

Los puntos de control mitóticos completamente inactivos pueden causar no disyunción en múltiples cromosomas, posiblemente en todos. Tal escenario podría resultar en que cada célula hija posea un conjunto disjunto de material genético.

La unión merotélica se produce cuando un cinetocoro se une a ambos polos del huso mitótico . Una célula hija tendría un complemento normal de cromosomas; la segunda carecería de uno. Una tercera célula hija podría heredar el cromosoma faltante.

Husos multipolares : se forman más de dos polos del huso . Dicha división mitótica daría como resultado una célula hija por cada polo del huso; cada célula puede poseer un número impredecible de cromosomas.

Huso monopolar : se forma un único polo del huso. Esto produce una única célula hija con el número de copias duplicado.

Como resultado final del mecanismo del huso monopolar, puede producirse un intermedio tetraploide . En tal caso, la célula tiene el doble de copias que una célula normal y produce también el doble de polos del huso. Esto da lugar a cuatro células hijas con un complemento cromosómico impredecible, pero con el número normal de copias.

El mosaicismo para el contenido cromosómico aneuploide puede ser parte de la constitución del cerebro de los mamíferos. ^{[ 12 ] [ 13 ]} En el cerebro humano normal, muestras cerebrales de seis individuos con edades comprendidas entre los 2 y los 86 años presentaban mosaicismo para la aneuploidía del cromosoma 21 (un promedio del 4 % de las neuronas analizadas). ^{[ 14 ]} Esta aneuploidía de bajo nivel parece surgir de defectos en la segregación cromosómica durante la división celular en las células precursoras neuronales, ^{[ 15 ]} y se ha informado que las neuronas que contienen dicho contenido cromosómico aneuploide se integran en circuitos normales. ^{[ 16 ]} Sin embargo, investigaciones recientes que utilizan secuenciación de células individuales han cuestionado estos hallazgos y han sugerido que la aneuploidía en el cerebro es en realidad muy rara. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

La aneuploidía se observa de forma consistente en prácticamente todos los cánceres. ^{[ 4 ] [ 19 ]} El biólogo alemán Theodor Boveri fue el primero en proponer un papel causal de la aneuploidía en el cáncer. Sin embargo, la teoría de Boveri cayó en el olvido hasta que el biólogo molecular Peter Duesberg la reevaluó. ^{[ 20 ]} Comprender a través de qué mecanismos puede afectar la evolución tumoral es un tema importante de la investigación oncológica actual. ^{[ 21 ]}

El mosaicismo somático se presenta en prácticamente todas las células cancerosas , incluyendo la trisomía 12 en la leucemia linfocítica crónica (LLC) y la trisomía 8 en la leucemia mieloide aguda (LMA). Sin embargo, estas formas de aneuploidía en mosaico se producen a través de mecanismos distintos a los típicamente asociados con síndromes genéticos que implican aneuploidía completa o en mosaico, como la inestabilidad cromosómica ^{[ 22 ]} (debido a defectos de segregación mitótica en las células cancerosas). Por lo tanto, los procesos moleculares que conducen a la aneuploidía son objetivos para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Se ha descubierto in vivo (en ratones) que tanto el resveratrol como la aspirina destruyen selectivamente las células tetraploides que pueden ser precursoras de células aneuploides y activan la AMPK , que podría estar implicada en el proceso. ^{[ 23 ]}

La alteración de los puntos de control mitóticos normales también son eventos tumorigénicos importantes, y estos pueden conducir directamente a la aneuploidía. ^{[ 24 ]} La pérdida del gen supresor de tumores p53 a menudo resulta en inestabilidad genómica , lo que podría conducir al genotipo aneuploide. ^{[ 25 ]}

Además, los síndromes genéticos en los que un individuo está predispuesto a la rotura de cromosomas ( síndromes de inestabilidad cromosómica ) se asocian frecuentemente con un mayor riesgo de diversos tipos de cáncer, lo que subraya el papel de la aneuploidía somática en la carcinogénesis . ^{[ 26 ]}

La capacidad de evadir el sistema inmunitario parece estar aumentada en las células tumorales con aneuploidía marcada. Por lo tanto, se ha sugerido que la presencia de un número anormal de cromosomas podría ser un biomarcador predictivo eficaz de la respuesta a la inmunoterapia específica. Por ejemplo, en pacientes con melanoma , las alteraciones somáticas elevadas en el número de copias se asocian con una respuesta menos eficaz a la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios anti- CTLA4 (proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos). ^{[ 21 ]}

Un trabajo de investigación publicado en 2008 se centra en los mecanismos implicados en la formación de aneuploidía, específicamente en el origen epigenético de las células aneuploides. La herencia epigenética se define como la información celular distinta de la secuencia de ADN en sí misma, que sigue siendo heredable durante la división celular. La metilación del ADN y las modificaciones de las histonas comprenden dos de las principales modificaciones epigenéticas importantes para muchas condiciones fisiológicas y patológicas, incluido el cáncer. La metilación aberrante del ADN es la lesión molecular más común en las células cancerosas, incluso más frecuente que las mutaciones genéticas. Se supone que el silenciamiento de genes supresores de tumores por hipermetilación del promotor de la isla CpG es la modificación epigenética más frecuente en las células cancerosas. Las características epigenéticas de las células pueden modificarse por varios factores, como la exposición ambiental, las deficiencias de ciertos nutrientes, la radiación, etc. Algunas de las alteraciones se han correlacionado con la formación de células aneuploides in vivo. En este estudio se sugiere, con base en una creciente evidencia, que no solo la genética, sino también la epigenética, contribuyen a la formación de células aneuploides. ^{[ 27 ]}

Los términos «monosomía parcial» y «trisomía parcial» se utilizan para describir un desequilibrio del material genético causado por la pérdida o ganancia de parte de un cromosoma. En particular, estos términos se emplearían en el caso de una translocación desequilibrada , donde un individuo porta un cromosoma derivado formado por la rotura y fusión de dos cromosomas diferentes. En esta situación, el individuo tendría tres copias de parte de un cromosoma (dos copias normales y la porción presente en el cromosoma derivado) y solo una copia de parte del otro cromosoma involucrado en el cromosoma derivado. Las translocaciones robertsonianas , por ejemplo, representan una minoría muy pequeña de los casos de síndrome de Down (<5%). La formación de un isocromosoma da lugar a una trisomía parcial de los genes presentes en el isocromosoma y a una monosomía parcial de los genes del brazo perdido.

Los agentes capaces de causar aneuploidía se denominan aneugenos. Muchos carcinógenos mutagénicos son aneugenos. Los rayos X , por ejemplo, pueden causar aneuploidía al fragmentar el cromosoma; también pueden afectar al huso mitótico. ^{[ 28 ]} Otros compuestos químicos, como la colchicina, también pueden producir aneuploidía al afectar la polimerización de los microtúbulos .

La exposición de los hombres a riesgos relacionados con el estilo de vida, el medio ambiente o el trabajo puede aumentar el riesgo de aneuploidía de los espermatozoides . ^{[ 29 ]} El humo del tabaco contiene sustancias químicas que dañan el ADN. ^{[ 30 ]} Fumar también puede inducir aneuploidía. Por ejemplo, fumar aumenta la disomía del cromosoma 13 en los espermatozoides en 3 veces, ^{[ 31 ]} y la disomía YY en 2 veces. ^{[ 32 ]}

La exposición ocupacional al benceno se asocia con un aumento de 2,8 veces en la disomía XX y un aumento de 2,6 veces en la disomía YY en los espermatozoides. ^{[ 33 ]}

Los plaguicidas se liberan al medio ambiente en cantidades suficientemente grandes como para que la mayoría de las personas tengan algún grado de exposición. Se ha informado que los insecticidas fenvalerato y carbaryl aumentan la aneuploidía de los espermatozoides. La exposición ocupacional de los trabajadores de fábricas de plaguicidas al fenvalerato se asocia con un mayor daño en el ADN de los espermatozoides. ^{[ 34 ]} La exposición al fenvalerato aumentó la disomía de los cromosomas sexuales 1,9 veces y la disomía del cromosoma 18 2,6 veces. ^{[ 35 ]} La exposición de los trabajadores varones al carbaryl aumentó la fragmentación del ADN en los espermatozoides, y también aumentó la disomía de los cromosomas sexuales 1,7 veces y la disomía del cromosoma 18 2,2 veces. ^{[ 36 ]}

Los seres humanos están expuestos a compuestos perfluorados (PFC) en muchos productos comerciales. ^{[ 37 ]} Los hombres contaminados con PFC en sangre total o plasma seminal tienen espermatozoides con mayores niveles de fragmentación del ADN y aneuploidías cromosómicas. ^{[ 37 ]}

La aneuploidía de la línea germinal se detecta típicamente mediante cariotipado , un proceso en el que se fija y tiñe una muestra de células para crear el patrón típico de bandas cromosómicas claras y oscuras, y se analiza una imagen de los cromosomas . Otras técnicas incluyen hibridación fluorescente in situ (FISH), PCR cuantitativa de repeticiones cortas en tándem , PCR cuantitativa fluorescente (QF-PCR), análisis de dosis de PCR cuantitativa , espectrometría de masas cuantitativa de polimorfismos de un solo nucleótido e hibridación genómica comparativa (CGH).

Estas pruebas también pueden realizarse prenatalmente para detectar aneuploidías durante el embarazo, mediante amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas . A las mujeres embarazadas de 35 años o más se les ofrece la prueba prenatal, ya que la probabilidad de aneuploidía cromosómica aumenta con la edad materna.

Los avances recientes han permitido desarrollar métodos de análisis menos invasivos basados ​​en la presencia de material genético fetal en la sangre materna. Véase la prueba triple y el análisis de ADN fetal libre en sangre materna .

Tipos

En sentido estricto, un complemento cromosómico con un número de cromosomas distinto de 46 (en humanos) se considera heteroploide, mientras que un múltiplo exacto del complemento cromosómico haploide se considera euploide .

• Anomalía cromosómica
• segregación cromosómica
• síndrome de aneuploidía variegada en mosaico
• No disyunción
• Ploidía
• translocación robertsoniana

• Pruebas de aneuploidía
• Preguntas frecuentes sobre aneuploidía
• Genética de los aneuploides