Anomalía cromosómica

Una anomalía cromosómica es una porción faltante, adicional o irregular del ADN cromosómico . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Estas pueden presentarse como anomalías numéricas, donde hay un número atípico de cromosomas, o como anomalías estructurales, donde uno o más cromosomas individuales están alterados. El término mutación cromosómica se utilizaba anteriormente en sentido estricto para referirse a un cambio en un segmento cromosómico, que involucraba más de un gen . ^{[ 3 ]} Las anomalías cromosómicas suelen ocurrir cuando hay un error en la división celular después de la meiosis o la mitosis . Las anomalías cromosómicas pueden detectarse o confirmarse comparando el cariotipo de un individuo , o conjunto completo de cromosomas, con un cariotipo típico para la especie mediante pruebas genéticas .

A veces, las anomalías cromosómicas surgen en las primeras etapas de un embrión , espermatozoide o lactante . ^{[ 4 ]} Pueden ser causadas por diversos factores ambientales. Las implicaciones de las anomalías cromosómicas dependen del problema específico y pueden tener ramificaciones muy diferentes. Las enfermedades y afecciones causadas por anomalías cromosómicas se denominan trastornos cromosómicos o aberraciones cromosómicas . ^{[ 5 ]} Algunos ejemplos son el síndrome de Down y el síndrome de Turner . Sin embargo, las anomalías cromosómicas no siempre conducen a enfermedades. Entre las anomalías, las reordenaciones estructurales de genes entre cromosomas pueden ser inofensivas si están equilibradas, lo que significa que un conjunto de cromosomas permanece completo y no hay rupturas genéticas a través de los cromosomas. ^{[ 6 ]}

Mantener un estado euploide , donde las células contienen el número correcto de conjuntos de cromosomas, es esencial para la estabilidad genómica. ^{[ 7 ]} La aneuploidía , caracterizada por un número anormal de cromosomas, ocurre cuando a un individuo le falta un cromosoma de un par ( monosomía ) o tiene un cromosoma adicional ( trisomía ). ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Esto puede ser completo, involucrando un cromosoma entero, o parcial, donde solo falta o se agrega una parte de un cromosoma. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} La aneuploidía puede surgir de errores de segregación de la meiosis como la no disyunción , la disyunción prematura o el retraso de la anafase durante la meiosis I o II. ^{[ 11 ]} Para la aneuploidía, la no disyunción, el error más frecuente, particularmente en la formación de ovocitos , ocurre cuando los cromosomas replicados no se separan correctamente, lo que lleva a células germinales con un cromosoma extra o faltante. ^{[ 11 ]} Además, la poliploidía ocurre cuando las células contienen más de dos conjuntos de cromosomas. ^{[ 12 ]} La poliploidía abarca varias formas, incluyendo la triploidía (tres conjuntos de cromosomas) y la tetraploidía (cuatro conjuntos de cromosomas). ^{[ 7 ]} La tetraploidía suele surgir de errores de desarrollo durante la mitosis, como fallas en la citocinesis , endorreplicación , deslizamiento mitótico y fusión celular. Estos errores pueden posteriormente conducir a la aneuploidía. ^{[ 7 ]}

La aneuploidía puede ocurrir con los cromosomas sexuales o autosomas . ^{[ 13 ]} En lugar de tener monosomía, o solo una copia, la mayoría de las personas aneuploides tienen trisomía, o tres copias de un cromosoma. ^{[ 1 ]} Un ejemplo de trisomía en humanos es el síndrome de Down , que es un trastorno del desarrollo causado por una copia extra del cromosoma 21; por lo tanto, el trastorno también se llama "trisomía 21". ^{[ 14 ]} Un ejemplo de monosomía en humanos es el síndrome de Turner , donde el individuo nace con solo un cromosoma sexual, un X. ^{[ 15 ]}

Las anomalías estructurales en los cromosomas pueden resultar de la rotura y la realineación incorrecta de los segmentos cromosómicos. ^{[ 1 ]} Cuando la estructura de un cromosoma se altera, puede resultar en reordenamientos desequilibrados, reordenamientos equilibrados, cromosomas en anillo e isocromosomas. ^{[ 1 ] [ 23 ]} Para ampliar, estas anomalías pueden definirse de la siguiente manera: ^{[ 1 ] [ 23 ]}

• Las reordenaciones desequilibradas incluyen información genética faltante o adicional en los cromosomas. ^{[ 1 ]} Incluyen:
  • Deleciones : Falta o se ha eliminado una porción del cromosoma. ^{[ 1 ]} Entre los trastornos conocidos en humanos se incluyen el síndrome de Wolf-Hirschhorn , causado por la deleción parcial del brazo corto del cromosoma 4; y el síndrome de Jacobsen , también llamado trastorno de deleción terminal 11q. ^{[ 23 ]}
  • Duplicaciones : Una porción del cromosoma se ha duplicado, lo que resulta en material genético adicional. ^{[ 1 ]} Entre los trastornos humanos conocidos se encuentra la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A , que puede ser causada por la duplicación del gen que codifica la proteína de mielina periférica 22 (PMP22) en el cromosoma 17. ^{[ 23 ]}
  • Inserciones : Una porción de un cromosoma ha sido eliminada de su lugar normal e insertada en otro cromosoma. ^{[ 1 ]}
• Los reordenamientos equilibrados implican la alteración de segmentos cromosómicos, pero la información genética no se pierde ni se gana. ^{[ 1 ]} Incluyen:
  • Inversiones : Una porción del cromosoma se ha roto, se ha invertido y se ha vuelto a unir, por lo tanto, el material genético está invertido. ^{[ 1 ]}
  • Translocaciones : Una porción de un cromosoma se ha transferido a otro cromosoma. ^{[ 1 ]} Existen dos tipos principales de translocaciones:
    • Translocación recíproca : Se han intercambiado segmentos de dos cromosomas diferentes. ^{[ 23 ]}
    • Translocación robertsoniana : Un par de cromosomas se rompen en sus centrómeros , pierden sus brazos p cortos y se fusionan en sus brazos q , formando un único cromosoma con un solo centrómero. ^{[ 1 ]} Este tipo de translocación suele ocurrir entre los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22 en humanos. ^{[ 23 ]}

• Anillos : Una porción de un cromosoma (los extremos) se ha desprendido y ha formado un círculo o anillo. Esto ocurre con o sin pérdida de material genético. ^{[ 1 ]}

• ADN extracromosómico (ecDNA) : moléculas de ADN circular de 100 kb a 5 Mb que se encuentran en el núcleo, que experimentan herencia no mendeliana y no tienen actividad centromérica detectable. Un mecanismo principal para la formación de ecDNA es la cromotripsis . Dado que el ecDNA puede alcanzar un alto número de copias y posee cromatina altamente accesible, puede impulsar la expresión masiva de oncogenes en el cáncer y se asocia con malos resultados clínicos ^{[ 24 ] [ 25 ].}

• Isocromosoma : Formado por la copia en espejo de un segmento cromosómico que incluye el centrómero. ^{[ 23 ]} Específicamente, se forman cuando se pierde un brazo de un cromosoma y el brazo restante se duplica. ^{[ 1 ]}

Los síndromes de inestabilidad cromosómica son un grupo de trastornos caracterizados por inestabilidad y rotura cromosómica. A menudo conllevan una mayor propensión a desarrollar ciertos tipos de cáncer. ^{[ 26 ]}

Las anomalías cromosómicas constitucionales (presentes al inicio del desarrollo) surgen durante la gametogénesis o la embriogénesis, afectando a una proporción significativa de las células de un organismo. ^{[ 27 ]} Estas anomalías hereditarias ocurren con mayor frecuencia como errores en el óvulo o el espermatozoide , lo que significa que la anomalía está presente en cada célula del cuerpo. ^{[ 1 ]} Factores como la edad materna y las influencias ambientales contribuyen a la aparición de estos errores genéticos. ^{[ 1 ]} La descendencia hereda dos copias de cada gen, una de cada progenitor, y las mutaciones (a menudo causadas por enfermedades) pueden transmitirse a través de las generaciones. ^{[ 28 ]} Las enfermedades que siguen un patrón de herencia monogénica son relativamente raras, pero afectan a millones de individuos. ^{[ 28 ]} Esto puede representarse mediante los patrones de herencia mendeliana : ^{[ 28 ] [ 29 ]}

• Autosómica dominante : Cuando al menos uno de los padres afectados transmite la mutación, y la afección aparece en cada generación. ^{[ 28 ]} Algunos ejemplos son la enfermedad de Huntington , la acondroplasia y la neurofibromatosis . ^{[ 28 ]}

• Autosómica recesiva : Ambos padres son portadores de la mutación (aunque puede que no aparezca en todas las generaciones). El trastorno se manifiesta solo cuando ambas copias del gen heredado están mutadas. ^{[ 28 ]} Algunos ejemplos son la enfermedad de Tay-Sachs , la anemia falciforme y la fibrosis quística . ^{[ 28 ]}
• Herencia ligada al cromosoma X: Los cromosomas X mutados pueden heredarse de forma dominante o recesiva. En la herencia recesiva ligada al cromosoma X , los varones se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres. Dado que los varones solo tienen un cromosoma X, manifestarán la enfermedad si ese único cromosoma X porta la mutación. Ejemplos de ello son la hemofilia y la enfermedad de Fabry . ^{[ 29 ]} En cambio, las mujeres, con dos cromosomas X, deben heredar el gen mutado de ambos padres para que se manifieste el trastorno. Las enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X pueden afectar tanto a varones como a mujeres. Un padre con un rasgo dominante ligado al cromosoma X solo puede transmitirlo a sus hijas, mientras que una madre puede transmitirlo tanto a hijos como a hijas. Un ejemplo de esto es la incontinencia pigmentaria . ^{[ 29 ]}

• Herencia mitocondrial: Este patrón afecta tanto a hombres como a mujeres, pero se hereda y se transmite únicamente a través de la madre. ^{[ 28 ]} Algunos ejemplos son la neuropatía óptica hereditaria de Leber y el síndrome de Kearns-Sayre . ^{[ 28 ]}

Dados estos patrones de herencia, a menudo se realizan estudios cromosómicos a los padres cuando se detecta una anomalía cromosómica en un niño. Si los padres no presentan la anomalía, no fue heredada, pero puede transmitirse a las generaciones posteriores. ^{[ 30 ]}

Las anomalías cromosómicas también pueden surgir de mutaciones de novo dentro de un individuo. ^{[ 31 ]} Las mutaciones de novo son mutaciones somáticas espontáneas que ocurren sin herencia previa, y pueden surgir en varias etapas de la vida, incluyendo durante la línea germinal parental, el desarrollo embrionario o fetal, o más tarde en la vida debido al envejecimiento. ^{[ 32 ]} Estas mutaciones pueden ocurrir durante la gametogénesis o postcigóticamente, dando como resultado nuevas mutaciones que aparecen en una sola generación sin evidencia previa de mutación en los cromosomas parentales. ^{[ 33 ]} Aproximadamente el 7% de las mutaciones de novo están presentes como mutaciones mosaico de alto nivel . ^{[ 33 ]} El mosaicismo genético , que se refiere a una mutación postcigótica, ocurre cuando un individuo posee dos o más poblaciones celulares genéticamente distintas derivadas de un solo óvulo fecundado . ^{[ 11 ] [ 33 ]} Esto puede conducir a anomalías cromosómicas, y estas mutaciones pueden estar presentes en células somáticas, células germinales o ambas, en el caso del mosaicismo gonosómico , donde existen mutaciones tanto en células somáticas como germinales. ^{[ 32 ]} El mosaicismo somático involucra múltiples linajes celulares en células somáticas, mientras que el mosaicismo germinal ocurre en múltiples linajes dentro de las células germinales, lo que permite que la mutación se transmita a la descendencia. ^{[ 11 ]} Un ejemplo de una anomalía cromosómica resultante del mosaicismo genético es el síndrome de Turner . ^{[ 11 ]}

Las anomalías cromosómicas adquiridas representan alteraciones genéticas que se manifiestan durante la vida de un individuo, a diferencia de las heredadas de sus padres. ^{[ 27 ]} Estas modificaciones ocurren predominantemente dentro de las células somáticas y se caracterizan por su naturaleza no hereditaria. ^{[ 27 ]} Típicamente, surgen de mutaciones que ocurren durante el proceso de replicación del ADN o como consecuencia de la exposición a diversos factores ambientales. ^{[ 34 ]} A diferencia de las anomalías cromosómicas constitucionales, que están presentes al nacer, las anomalías adquiridas ocurren durante la edad adulta y se limitan a clones específicos de células, lo que inhibe su distribución por todo el cuerpo. ^{[ 34 ]}

El desarrollo de anomalías cromosómicas y neoplasias malignas puede atribuirse a exposiciones ambientales o puede ocurrir espontáneamente durante la replicación del ADN. ^{[ 34 ] [ 35 ]} Los errores de replicación espontánea suelen ocurrir debido a que la ADN polimerasa sintetiza nuevos polinucleótidos mientras evade las funciones de corrección de pruebas, lo que lleva a desajustes en el apareamiento de bases. ^{[ 35 ]} A lo largo de la vida de una persona, los individuos pueden encontrarse con mutágenos (que son agentes que inducen mutaciones) que conducen a mutaciones cromosómicas. Estas mutaciones surgen cuando un mutágeno interactúa con el ADN parental, afectando generalmente una hebra, lo que resulta en alteraciones estructurales que dificultan el apareamiento exitoso de bases con el nucleótido modificado. ^{[ 35 ]} En consecuencia, las moléculas hijas heredan estas mutaciones, que pueden acumular daños adicionales, transmitiéndose posteriormente a las siguientes generaciones de células. ^{[ 36 ]} Los mutágenos se pueden clasificar como físicos, químicos o biológicos:

• Químicos: Los mutágenos químicos comunes incluyen análogos de bases (moléculas que se asemejan a las bases nitrogenadas), agentes desaminantes (que eliminan grupos amino), agentes alquilantes y agentes intercalantes . ^{[ 35 ]}
• Físicos: Las fuentes más frecuentes de mutágenos físicos son la exposición a la radiación UV, que induce la dimerización de bases pirimídicas adyacentes, y la radiación ionizante, que suele causar mutaciones puntuales , inserciones o deleciones . ^{[ 35 ]} El calor también puede actuar como mutágeno al promover la ruptura del enlace β-N-glucosídico , que une la base a la parte de azúcar del nucleótido, mediante procesos inducidos por el agua. ^{[ 35 ]}
• Biológicos: Los mutágenos biológicos se introducen mediante la exposición a virus, bacterias y/o transposones y secuencias de inserción (SI). ^{[ 37 ]} Los transposones y las SI pueden moverse a través del ADN mediante "saltos", interrumpiendo la funcionalidad del ADN cromosómico. La inserción de ADN viral puede provocar alteraciones genéticas, mientras que las bacterias pueden producir especies reactivas de oxígeno (ERO) que causan inflamación y daño al ADN, lo que resulta en una menor eficiencia de reparación. ^{[ 37 ]}

Los cánceres esporádicos son aquellos que se desarrollan debido a mutaciones que no son heredadas; en estos casos, las células normales acumulan gradualmente mutaciones y daño celular. ^{[ 36 ]} La mayoría de los cánceres, si no todos, podrían causar anomalías cromosómicas, ^{[ 38 ]} con la formación de genes híbridos y proteínas de fusión, desregulación de genes y sobreexpresión de proteínas, o pérdida de genes supresores de tumores (ver la "Base de datos Mitelman" ^{[ 39 ]} y el Atlas de Genética y Citogenética en Oncología y Hematología , ^{[ 40 ]} ). Aproximadamente el 90% de los cánceres exhiben inestabilidad cromosómica (CIN) , caracterizada por la ganancia o pérdida frecuente de segmentos cromosómicos completos. ^{[ 41 ]} Este fenómeno contribuye a la aneuploidía tumoral y la heterogeneidad intratumoral, que se observan comúnmente en la mayoría de los cánceres humanos. ^{[ 34 ] [ 41 ]} Por ejemplo, ciertas anomalías cromosómicas consistentes pueden convertir células normales en células leucémicas, como la translocación de un gen, lo que resulta en su expresión inapropiada. ^{[ 42 ]}

El daño al ADN durante la espermatogénesis desempeña un papel crucial en las anomalías cromosómicas y la fertilidad masculina. En las primeras etapas del desarrollo de los espermatozoides, los mecanismos de reparación del ADN , como la recombinación homóloga (RH) y la reparación de errores de apareamiento (MMR), corrigen eficazmente los errores de replicación y las roturas de doble cadena (DSB). ^{[ 43 ] [ 44 ]} Sin embargo, a medida que avanza la espermatogénesis, la capacidad de reparación del ADN disminuye debido a cambios en la forma en que el ADN se empaqueta dentro de las células espermáticas .

La espermatogénesis ocurre en tres fases: mitosis (espermatocitogénesis), meiosis y espermiogénesis. Durante la espermiogénesis, el ADN se compacta más para caber dentro de la cabeza del espermatozoide. ^{[ 45 ]} Esto sucede porque las proteínas histonas, que normalmente ayudan a organizar el ADN, son reemplazadas por proteínas de transición (TNP1, TNP2) y luego por protaminas (PRM1, PRM2). Si bien este empaquetamiento protege el ADN, también dificulta que las enzimas de reparación corrijan cualquier daño. ^{[ 46 ]} Como resultado, la unión de extremos no homólogos (NHEJ), un proceso de reparación propenso a errores, se convierte en el principal mecanismo de reparación, aumentando el riesgo de mutaciones.

El estrés oxidativo es otro factor importante que contribuye al daño del ADN en los espermatozoides. Las especies reactivas de oxígeno (ERO), producidas tanto dentro del espermatozoide como por fuentes externas como las células inmunitarias en el líquido seminal, pueden romper las cadenas de ADN. Los altos niveles de ERO pueden sobrepasar las defensas antioxidantes, lo que provoca un mayor daño y desencadena vías de muerte celular. ^{[ 47 ]}

Normalmente, los espermatozoides defectuosos se eliminan mediante apoptosis, un proceso de muerte celular controlada. Sin embargo, si este sistema falla —como cuando hay un desequilibrio entre los factores proapoptóticos (BAX) y antiapoptóticos (BCL-2)— los espermatozoides dañados pueden sobrevivir. ^{[ 48 ]} Si estos espermatozoides fertilizan un óvulo, los mecanismos de reparación del ovocito pueden intentar reparar el daño. ^{[ 49 ]}

La maquinaria de reparación materna es capaz de corregir el daño del ADN del espermatozoide después de la fecundación, pero los errores en este proceso pueden provocar aberraciones estructurales cromosómicas en el cigoto en desarrollo . ^{[ 50 ]} Cabe destacar que la exposición a agentes que dañan el ADN, como el fármaco quimioterapéutico Melfalán , puede inducir entrecruzamientos del ADN entre cadenas que escapan a la reparación paterna, lo que potencialmente conduce a anomalías cromosómicas debido a una reparación materna deficiente. Por lo tanto, tanto la reparación del ADN antes como después de la fecundación son cruciales para mantener la integridad del genoma y prevenir defectos genéticos en la descendencia. ^{[ 51 ]}

El daño en el ADN de los espermatozoides se ha relacionado con la infertilidad, un mayor riesgo de aborto espontáneo y afecciones como la aneuploidía y las reordenaciones cromosómicas estructurales. Comprender cómo se produce y se repara el daño en el ADN durante la espermatogénesis es importante para estudiar la salud reproductiva masculina y la herencia genética. ^{[ 52 ]}

Las anomalías cromosómicas pueden detectarse mediante pruebas posnatales o cribado prenatal, que incluye el diagnóstico prenatal. ^{[ 53 ]} La detección temprana es crucial para que los padres puedan evaluar sus opciones de embarazo futuras. ^{[ 54 ]}

Técnicas comunes utilizadas para detectar enfermedades resultantes de anomalías cromosómicas:

• Cariotipado
• Hibridación fluorescente in situ (FISH)

El cariotipado ha sido el método tradicional para detectar anomalías cromosómicas. Requiere el conjunto completo de cromosomas para identificar aneuploidías fetales y variaciones en la organización estructural, que pueden ser resultado de inserciones, inversiones, duplicaciones o deleciones cromosómicas. ^{[ 11 ]} Las muestras utilizadas para obtener resultados del cariotipado fetal se pueden adquirir mediante diversas técnicas de muestreo. Entre las pruebas de aneuploidía, se prefiere la que utiliza líquido amniótico debido a su alta sensibilidad y riesgos relativamente bajos. ^{[ 54 ]}

Para una mayor resolución en el cribado, se puede utilizar el análisis de microarrays cromosómicos (CMA), que se basa en la hibridación genómica comparativa (CGH) para identificar variaciones en el número de copias (CNV). Este método alternativo al cariotipado reduce la incertidumbre de los resultados mediante el uso de una técnica invasiva de recolección de células fetales. ^{[ 54 ]}

La técnica FISH detecta anomalías cromosómicas mediante el marcaje del cromosoma con fluorescencia utilizando sondas especializadas. Es importante que estas sondas se validen antes de su uso, ya que están estrictamente reguladas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . ^{[ 54 ]}

La técnica FISH se utiliza para el tratamiento de casos específicos como el mieloma múltiple (MM) y permite analizar muestras de médula ósea para identificar cambios cromosómicos a nivel de célula individual. ^{[ 55 ]} Para el tratamiento de la recaída del MM, se pueden analizar anomalías cromosómicas adquiridas como la deleción del cromosoma 17p (del 17p), la amplificación del cromosoma 1q (amp 1q) y la tetraploidía, con el fin de orientar el desarrollo de futuras terapias y actualizar el pronóstico. ^{[ 55 ]}

El cariotipado espectral (SKY) es una tecnología reciente desarrollada a partir de la técnica FISH que colorea cada cromosoma humano con un color diferente para su identificación en el análisis. ^{[ 56 ]} Mediante el uso de colorantes fluorescentes como Cy5, Texas Red y Spectrum Green, se pueden generar 24 colores distinguibles utilizando espectroscopia de imágenes. ^{[ 56 ]}

Dependiendo de la información que se desee obtener, se necesitan diferentes técnicas y muestras.

• Para el diagnóstico prenatal de un feto, se recolectarían y analizarían muestras de amniocentesis , biopsia de vellosidades coriónicas o células fetales circulantes con el fin de detectar posibles anomalías cromosómicas.
• Para el diagnóstico preimplantacional de un embrión, se realizaría una biopsia de blastocisto .
• Para la detección precoz de linfoma o leucemia, la técnica utilizada sería una biopsia de médula ósea .

• 
  Tres anomalías cromosómicas con nomenclatura ISCN, de complejidad creciente: (A) Un cariotipo tumoral en un varón con pérdida del cromosoma Y, (B) Síndrome de Prader-Willi, es decir, deleción en la región 15q11-q12 y (C) un cariotipo arbitrario que involucra una variedad de anomalías autosómicas y alosómicas. ^{[ 57 ]}
• 
  Cariotipo humano con bandas y subbandas anotadas, tal como se utiliza en la nomenclatura de anomalías cromosómicas. Muestra regiones oscuras y blancas, como se observa en el bandeo G. Cada fila está alineada verticalmente a nivel del centrómero . Muestra 22 pares de cromosomas autosómicos homólogos , tanto la versión femenina (XX) como la masculina (XY) de los dos cromosomas sexuales , así como el genoma mitocondrial (en la parte inferior izquierda).

El Sistema Internacional de Nomenclatura Citogenómica Humana (ISCN) es un estándar internacional para la nomenclatura de los cromosomas humanos , que incluye nombres de bandas, símbolos y términos abreviados utilizados en la descripción de los cromosomas humanos y sus anomalías. Las abreviaturas incluyen un signo menos (-) para las deleciones cromosómicas y del para las deleciones de partes de un cromosoma. ^{[ 58 ]}

• Aneuploidía
• segregación cromosómica
• Trastorno genético
  • Lista de trastornos genéticos
• terapia génica
• No disyunción
• Complicaciones obstétricas

• Trastornos cromosómicos en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.