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Articulo de referencia

receptor de interferón gamma

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El complejo proteico del receptor de interferón gamma ( IFNGR ) es un heterodímero de dos cadenas: IFNGR1 e IFNGR2 . Se une al interferón gamma , el único miembro del interferón tipo II . [ 2 ] [ 3 ]

Estructura y función

En células no estimuladas, estas subunidades no están preasociadas entre sí, sino que se asocian a través de sus dominios intracelulares con formas inactivas de quinasas específicas de la familia Janus (Jak1 y Jak2). Jak1 y Jak2 se asocian constitutivamente con IFNGR1 e IFNGR2, respectivamente.

La unión de IFN-γ a IFNGR1 induce la rápida dimerización de las cadenas de IFNGR1, formando así un sitio reconocido por el dominio extracelular de IFNGR2. El ensamblaje del complejo receptor completo, inducido por el ligando, contiene dos subunidades de IFNGR1 y dos de IFNGR2, que acercan los dominios intracelulares de estas proteínas junto con las quinasas inactivas Jak1 y Jak2 con las que se asocian. En este complejo, Jak1 y Jak2 se transactivan mutuamente y fosforilan IFNGR1, formando así un conjunto de sitios de unión de Stat1 en el receptor ligado. Dos moléculas de Stat1 se asocian a estos sitios de unión, se acercan a las quinasas JAK activadas asociadas al receptor y se activan mediante la fosforilación de Stat1. Las moléculas de Stat1 fosforiladas en tirosina se disocian de su unión al receptor y forman complejos homodiméricos. La proteína Stat1 activada se transloca al núcleo y, tras unirse a una secuencia específica en la región promotora de los genes inducibles por IFN-γ de respuesta temprana, afecta la transcripción génica .

vinculación de enfermedades

La deficiencia de IFNGR1 se asocia con una mayor susceptibilidad a ciertas enfermedades infecciosas en los pacientes, especialmente infecciones micobacterianas. [ 4 ] [ 5 ]

Mutaciones

Las infecciones diseminadas por BCG ocurren en lactantes con SCID o con otros defectos graves de células T. Sin embargo, en aproximadamente la mitad de los casos no se ha encontrado ningún defecto específico del huésped. Una posible explicación para esta predilección se encontró en una lactante tunecina de 2,5 meses que tuvo una infección diseminada por BCG idiopática fatal . [ 6 ] En cuatro niños de Malta que tuvieron una infección diseminada por micobacterias atípicas en ausencia de una inmunodeficiencia reconocida. [ 7 ] En el caso de los cinco niños, había consanguinidad en sus pedigríes. Se encontró que todos los afectados tenían un defecto funcional en la regulación positiva de la producción de TNFα por sus macrófagos sanguíneos en respuesta a la estimulación con IFNγ . Además, todos carecían de expresión de IFNγR en sus monocitos o linfocitos sanguíneos , y se encontró que cada uno tenía una mutación en el gen en el cromosoma 6q22-q23 que codifica IFNγR1. Resulta interesante que estos niños no parecieran ser susceptibles a infecciones por agentes distintos de las micobacterias . Las respuestas Th1 parecían ser normales en estos pacientes. Por lo tanto, la susceptibilidad de estos niños a las infecciones por micobacterias aparentemente se debe a una alteración intrínseca de la respuesta de la vía IFNγ a estos patógenos intracelulares específicos, lo que demuestra que el IFNγ es indispensable para una actividad antimicobacteriana eficaz de los macrófagos. Desde los descubrimientos iniciales de humanos con deficiencia de IFNγR1, se han encontrado muchos más ejemplos, y también se han encontrado individuos con deficiencia de IFNγR2. [ 8 ] [ 9 ]

Señuelo viral

Algunos poxvirus , entre ellos el virus de la viruela (variola) y el virus de la viruela del ratón, codifican en su genoma una proteína similar a IFNGR1 , a menudo denominada proteína de unión a IFN- γ (IFN γ bp). La IFN γ bp actúa como un receptor señuelo que secuestra el IFN- γ para impedir la activación del receptor del huésped. El resultado es una respuesta reducida al interferón. [ 10 ]

Referencias

  1. ↑ PDB : 1FG9 ​;Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M, Garotta G, Winkler FK, Ealick SE (septiembre de 2000). "Observación de una tercera molécula receptora inesperada en la estructura cristalina del complejo del receptor de interferón gamma humano" . Structure . 8 (9): 927–36 . doi : 10.1016/S0969-2126(00)00184-2 . PMID 10986460 . 
  2. ↑ Bach EA, Aguet M, Schreiber RD (1997). "El receptor gamma del IFN: un paradigma para la señalización del receptor de citocinas" . Annu. Rev. Immunol . 15 : 563–91 . doi : 10.1146/annurev.immunol.15.1.563 . PMID 9143700 . 
  3. ↑ Pestka S, Kotenko SV, Muthukumaran G, Izotova LS, Cook JR, Garotta G (1997). "El receptor de interferón gamma (IFN-gamma): un paradigma para el receptor de citocinas de cadena múltiple". Cytokine Growth Factor Rev. 8 ( 3): 189– 206. doi : 10.1016/S1359-6101(97)00009-9 . PMID 9462485 . 
  4. ^ Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S, Lammas D, Dorman SE, Fondanèche MC, Dupuis S, Döffinger R, Altare F, Girdlestone J, Emile JF, Ducoulombier H, Edgar D, Clarke J, Oxelius VA, Brai M, Novelli V, Heyne K, Fischer A, Holland SM, Kumararatne DS, Schreiber RD, Casanova JL (1999). "Un pequeño punto de acceso de deleción de IFNGR1 humano asociado con susceptibilidad dominante a la infección por micobacterias". Nat. Genet . 21 (4): 370–8.doi : 10.1038 / 7701 . PMID 10192386 . S2CID 27637137 .  
  5. ↑ Levin M, Newport MJ, D'Souza S, Kalabalikis P, Brown IN, Lenicker HM, Agius PV, Davies EG, Thrasher A, Klein N (1995). "Infección micobacteriana atípica diseminada familiar en la infancia: ¿un gen de susceptibilidad micobacteriana humana?" . Lancet . 345 (8942): 79– 83. doi : 10.1016/S0140-6736(95)90059-4 . PMID 7815885 . S2CID 28602598 .  
  6. ^ Jouanguy E, Altare F, Lamhamedi S, et al. Deficiencia del receptor de interferón gamma en un bebé con infección mortal por el bacilo Calmette-Guérin. N Inglés J Med. 1996;335:1956–1961.
  7. ↑ . Newport MJ, Huxley CM, Huston S, et al. Una mutación en el gen del receptor del interferón gamma y susceptibilidad a la infección por micobacterias. N Engl J Med. 1996;335:1941–1949.
  8. ↑ . Dorman SE, Holland SM. Defectos en la vía del interferón gamma y la interleucina-12 y enfermedades humanas. Cytokine Growth Factor Rev. 2000;11(4):321–333.
  9. ↑ Newport MJ, Holland SM, Levin M, et al. Trastornos hereditarios del eje interleucina-12/23-interferón gamma. En: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM, e eds. Enfermedades de inmunodeficiencia primaria: un enfoque molecular y genético. Oxford: Oxford University Press, 2007: 390–401.
  10. ^ Sakala, IG; Chaudhri, G; Buller, RM; Nuara, AA; Bai, H; Chen, N; Karupiah, G (abril de 2007). "La proteína de unión al interferón gamma codificada por el poxvirus amortigua la respuesta inmune del huésped a la infección" . Revista de Virología . 81 (7): 3346– 53. doi : 10.1128/JVI.01927-06 . PMC 1866021 . PMID 17229697 .  

Véase también