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Interleucina 1-alfa

La interleucina-1 alfa ( IL-1 alfa ), también conocida como hematopoyetina 1, es una citocina de la familia de las interleucinas 1 que en humanos está codificada por el gen IL1A...

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La interleucina-1 alfa ( IL-1 alfa ), también conocida como hematopoyetina 1, es una citocina de la familia de las interleucinas 1 que en humanos está codificada por el gen IL1A . [ 5 ] [ 6 ] En general, la interleucina 1 es responsable de la producción de inflamación, así como de la promoción de la fiebre y la sepsis. Se están desarrollando inhibidores de IL-1α para interrumpir estos procesos y tratar enfermedades.

La IL-1α es producida principalmente por macrófagos activados , así como por neutrófilos , células epiteliales y células endoteliales. Posee actividades metabólicas, fisiológicas y hematopoyéticas, y desempeña un papel central en la regulación de las respuestas inmunitarias. Se une al receptor de interleucina-1 . [ 7 ] [ 8 ] Se encuentra en la vía que activa el factor de necrosis tumoral alfa .

Descubrimiento

La interleucina 1 fue descubierta por Gery en 1972. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] La denominó factor activador de linfocitos (LAF) porque era un mitógeno de linfocitos. No fue hasta 1985 que se descubrió que la interleucina 1 consta de dos proteínas distintas, ahora llamadas interleucina-1 alfa e interleucina-1 beta . [ 6 ]

Nombres alternativos

La IL-1α también se conoce como factor activador de fibroblastos (FAF), factor activador de linfocitos (LAF), factor activador de células B (BAF), mediador endógeno de leucocitos (LEM), factor activador de timocitos derivado de células epidérmicas (ETAF), inductor de amiloide A sérico o factor estimulante de hepatocitos (HSP), catabolina, hemopoyetina-1 (H-1), pirógeno endógeno (EP) y factor inductor de proteólisis (PIF).

Síntesis y estructura

IL-1α es un miembro inusual de la familia de las citocinas en el sentido de que la estructura de su precursor sintetizado inicialmente no contiene un fragmento de péptido señal (lo mismo se sabe para IL-1β e IL-18 ). Después del procesamiento mediante la eliminación de aminoácidos N-terminales por proteasas específicas, el péptido resultante se denomina forma "madura". La calpaína , una proteasa de cisteína activada por calcio , asociada a la membrana plasmática, es la principal responsable de la escisión del precursor de IL-1α en una molécula madura. [ 12 ] Tanto la forma precursora de IL-1α de 31 kDa como su forma madura de 18 kDa son biológicamente activas.

El precursor de IL-1α de 31 kDa se sintetiza en asociación con estructuras del citoesqueleto (microtúbulos), a diferencia de la mayoría de las proteínas secretadas, que se traducen en ribosomas asociados al retículo endoplasmático rugoso.

La estructura tridimensional de la IL-1α contiene un barril abierto compuesto enteramente de hebras beta plegadas. El análisis de la estructura cristalina de la forma madura de la IL-1α muestra que tiene dos sitios de unión al receptor de IL-1 . Hay un sitio de unión primario [ 13 ] ubicado en la parte superior abierta de su barril, que es similar pero no idéntico al de la IL-1β.

Producción y fuentes celulares

La IL-1α es producida constitutivamente por las células epiteliales . Se encuentra en cantidades sustanciales en la epidermis humana normal y se distribuye en una proporción 1:1 entre las células epidérmicas vivas y el estrato córneo . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] La producción constitutiva de grandes cantidades de precursor de IL-1α por los queratinocitos epidérmicos sanos interfiere con el importante papel de la IL-1α en las respuestas inmunitarias, asumiendo la piel como una barrera que impide la entrada de microorganismos patógenos al cuerpo.

El papel esencial de la IL-1α en el mantenimiento de la función de barrera cutánea, especialmente con el aumento de la edad, [ 16 ] es una explicación adicional de la producción constitutiva de IL-1α en la epidermis.

Con la excepción de los queratinocitos de la piel, algunas células epiteliales y ciertas células del sistema nervioso central, el ARNm que codifica la IL-1α (y, por lo tanto, la propia IL-1α) no se observa en estado de salud en la mayoría de los tipos de células, tejidos y sangre, a pesar de las amplias actividades fisiológicas, metabólicas, hematopoyéticas e inmunológicas de la IL-1α.

Una amplia variedad de otras células, solo tras la estimulación, pueden ser inducidas a transcribir los genes de IL-1α y producir la forma precursora de IL-1α, [ 17 ] Entre ellas se encuentran fibroblastos , macrófagos , granulocitos , eosinófilos , mastocitos y basófilos , células endoteliales , plaquetas , monocitos y líneas celulares mieloides , linfocitos T y B de la sangre , astrocitos , células mesangiales renales, células de Langerhans , células dendríticas dérmicas , células asesinas naturales , linfocitos granulares grandes , microglía , neutrófilos sanguíneos , células de los ganglios linfáticos , células placentarias maternas y varios otros tipos de células.

La IL1A se encuentra en la superficie de las células senescentes , donde contribuye a la producción de factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [ 18 ]

Estos datos sugieren que la IL-1α es normalmente una citocina epidérmica.

Interacciones

Se ha demostrado que IL1A interactúa con HAX1 , [ 19 ] y NDN . [ 20 ]

Aunque existen numerosas interacciones de la IL-1α con otras citocinas, la más consistente y clínicamente relevante es su sinergismo con el TNF . Tanto la IL-1α como el TNF son citocinas de fase aguda que promueven la fiebre y la inflamación. De hecho, existen pocos ejemplos en los que no se haya demostrado el sinergismo entre la IL-1α y el TNFα . Estos incluyen la radioprotección, la reacción de Shwartzman, la síntesis de PGE2 , el comportamiento de enfermedad, la producción de óxido nítrico , la síntesis del factor de crecimiento nervioso , la resistencia a la insulina , la pérdida de masa corporal media y la síntesis de IL-8 y quimiocinas . [ 21 ]

La traducción del ARNm de IL1A depende en gran medida de la actividad de mTOR . [ 22 ] IL1A y NF-κB se inducen mutuamente en un bucle de retroalimentación positiva . [ 23 ] [ 18 ]

Moléculas reguladoras

La molécula reguladora más importante para la actividad de IL-1α es IL-1Ra , que generalmente se produce en un exceso molar de 10 a 100 veces. [ 24 ] Además, la forma soluble del receptor IL-1R tipo I tiene una alta afinidad por IL-1α y se produce en un exceso molar de 5 a 10 veces. IL-10 también inhibe la síntesis de IL-1α. [ 25 ]

Actividad biológica

In vitro

La IL-1α posee un efecto biológico sobre las células en el rango picomolar a femtomolar. En particular, la IL-1α:

In vivo

Poco después del inicio de una infección en el organismo, la IL-1α activa una serie de procesos de respuesta del sistema inmunitario . En particular, la IL-1α:

La IL-1α administrada tópicamente también estimula la expresión de FGF y EGF , y la posterior proliferación de fibroblastos y queratinocitos. Esto, sumado a la presencia de un gran depósito de precursores de IL-1α en los queratinocitos, sugiere que la IL-1α liberada localmente puede desempeñar un papel importante y acelerar la cicatrización de heridas .

Se sabe que la IL-1α protege contra dosis letales de irradiación gamma en ratones, [ 26 ] [ 27 ] posiblemente como resultado de la actividad de la hemopoyetina -1. [ 28 ]

Aplicaciones

Farmacéutico

Se han realizado ensayos clínicos sobre IL-1α diseñados específicamente para imitar los estudios protectores en animales. [ 21 ] Se ha administrado IL-1α a pacientes durante el trasplante autólogo de médula ósea. [ 29 ] El tratamiento con 50  ng/kg de IL-1α desde el día cero de la transferencia autóloga de médula ósea o células madre resultó en una recuperación más temprana de la trombocitopenia en comparación con los controles históricos. Actualmente, se está evaluando IL-1α en ensayos clínicos como posible tratamiento para indicaciones oncológicas. [ 30 ]

Un anticuerpo terapéutico anti-IL-1α, MABp1, se está probando en ensayos clínicos para evaluar su actividad antineoplásica en tumores sólidos. [ 31 ] El bloqueo de la actividad de IL-1α tiene el potencial de tratar enfermedades de la piel como el acné. [ 32 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000027399 – Ensembl , mayo de 2017
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

Lecturas adicionales

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