Hispanopedia WikiISRIB (abreviatura de " inhibidor de la respuesta integrada al estrés ") es un compuesto experimental que bloquea la respuesta integrada al estrés, restaurando la capacidad de traducción celular. [ 1 ] Mostró resultados prometedores en modelos de ratón con trastornos cerebrales, pero los esfuerzos por desarrollar un fármaco basado en él habían fracasado hasta 2025.
Descubrimiento
Fue descubierto por Carmela Sidrauski en el laboratorio de Peter Walter en la Universidad de California, San Francisco (UCSF) mediante un cribado semiautomatizado de una gran biblioteca de moléculas pequeñas que buscaban inhibidores de la señalización de PERK ; se encontró que bloqueaba la respuesta integrada al estrés cuando se medía por la fosforilación de eIF2α con una IC50 de 5 nM . [ 2 ] [ 3 ] Se ha demostrado que inhibe la formación de gránulos de estrés (GE) inducida por la fosforilación de eIF2α. [ 4 ]
Mecanismo de acción
Las estructuras de crio-EM de ISRIB unido a eIF2B indican que ISRIB une dos subcomplejos tetraméricos de eIF2B (βγδε) en un complejo de 8 miembros (βγδε) 2 , que es más susceptible a la unión de las subunidades alfa de EIF2B. Como resultado, ISRIB acelera el ensamblaje de EIF2B en una forma activa de 10 miembros, aumentando así la cantidad de EIF2B activo. Dado que la fosforilación de eIF2α ejerce sus efectos agotando la reserva de EIF2B activo, aumentar el suministro de EIF2B revertiría sus efectos. ISRIB no aumenta el suministro total de EIF2B, por lo que en cultivos celulares con niveles muy altos de estrés, la ISR puede continuar después de inactivar toda la reserva de EIF2B de la célula. [ 5 ]
Trabajo preclínico
Las pruebas realizadas en 2013 demostraron que ISRIB produce efectos nootrópicos significativos en ratones, medidos mediante la mejora del aprendizaje espacial y asociado al miedo en pruebas estándar de laberinto acuático y de entorno condicionado. [ 2 ]
Las pruebas realizadas con ISRIB en 2017 indicaron una mejora en la capacidad de los ratones con daño cerebral para aprender y formar recuerdos en pruebas de memoria, lo que sugiere que revierte los deterioros causados por el traumatismo craneoencefálico. [ 6 ] [ 7 ] El tratamiento con ISRIB también corrige los déficits de memoria espacial y mejora la memoria de trabajo en ratones de edad avanzada. [ 8 ]
Investigaciones posteriores sobre el fármaco realizadas por Sidrauski han demostrado que la molécula restauró la formación de la memoria en ratones meses después de lesiones cerebrales traumáticas. En ratones, redujo el deterioro cognitivo relacionado con la edad y, en ratones sanos, mejoró la memoria. [ 3 ]
Perfeccionamiento adicional y desarrollo clínico
La tecnología fue licenciada a Calico en 2015 y Sidrauski fue contratada para ayudar a encontrar posibles fármacos basados en ISRIB. [ 3 ] Ella dirige el laboratorio en el que se está estudiando.
Calico se asoció con Abbvie para crear fosigotifator basado en ISRIB y las compañías comenzaron a desarrollar fosigotifator para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y el trastorno depresivo mayor. [ 9 ] [ 10 ] En enero de 2025, Abbott y Calico anunciaron que el fármaco había fracasado en un ensayo de fase 2/3 para la ELA; en julio de 2025, Abbott puso fin a su asociación con Calico. [ 9 ]
Véase también
Referencias
- ↑ Hanson FM, Hodgson RE, de Oliveira MI, Allen KE, Campbell SG (junio de 2022). "Regulación y función de eIF2B en trastornos neurológicos y metabólicos" . Bioscience Reports . 42 (6). doi : 10.1042/BSR20211699 . PMC 9208314. PMID 35579296 .
- 1 2 Sidrauski C, Acosta-Alvear D, Khoutorsky A, Vedantham P, Hearn BR, Li H, et al. (mayo de 2013). " La liberación farmacológica del freno de la traducción del ARNm mejora la memoria cognitiva" . eLife . 2 e00498. doi : 10.7554/eLife.00498 . PMC 3667625. PMID 23741617 .
- 1 2 3 Piore A (25 de agosto de 2021). "La molécula milagrosa que podría tratar las lesiones cerebrales y mejorar la memoria que se está desvaneciendo" . MIT Technology Review .
Entrevista a Carmela Sidrauski .
- ↑ Sidrauski C, McGeachy AM, Ingolia NT, Walter P (febrero de 2015). "La molécula pequeña ISRIB revierte los efectos de la fosforilación de eIF2α sobre la traducción y el ensamblaje de gránulos de estrés" . eLife . 4 e05033 . doi : 10.7554/eLife.05033 . PMC 4341466. PMID 25719440 .
- ↑ Anand AA, Walter P (enero de 2020). "Perspectivas estructurales sobre ISRIB, un inhibidor de la respuesta integrada al estrés que mejora la memoria" . The FEBS Journal . 287 (2): 239– 245. doi : 10.1111/febs.15073 . PMID 31550413 .
- ↑ Cross R (11 de julio de 2017). "Un fármaco que mejora la memoria revierte los efectos de una lesión cerebral traumática en ratones" . Science . Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia . Consultado el 12 de julio de 2017 .
- ↑ Gallegos J (10 de julio de 2017). "Nuevo fármaco restaura la memoria en ratones con daño cerebral" . Washington Post . ISSN 0190-8286 . Consultado el 27 de junio de 2018 .
- ↑ Krukowski K, Nolan A, Elma S, Frias E, Boone M, Ureta G, et al. (diciembre de 2020). "Un potenciador cognitivo de molécula pequeña revierte el deterioro de la memoria relacionado con la edad en ratones" . eLife . 9 e62048 . doi : 10.7554/eLife.62048 . PMC 7721440. PMID 33258451 .
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que está disponible bajo la licencia CC BY 4.0 . - 1 2 "Fosigotifator" . alzforum.org . 21 de noviembre de 2025. Consultado el 24 de noviembre de 2025 .
- ↑ Masson G (13 de noviembre de 2025). "AbbVie pondrá fin a la colaboración con Calico y despedirá a investigadores: Stat" . www.fiercebiotech.com . Consultado el 24 de noviembre de 2025 .
- Medicamentos sin código ATC asignado.
- compuestos de 4-clorofenilo
- Ciclohexanos
- Carboxamidas