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Dosis de liberación modificada

La dosificación de liberación modificada es un mecanismo que (a diferencia de la dosificación de liberación inmediata ) libera un fármaco con un retraso después de su administra...

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La dosificación de liberación modificada es un mecanismo que (a diferencia de la dosificación de liberación inmediata ) libera un fármaco con un retraso después de su administración (dosificación de liberación retardada) o durante un período prolongado de tiempo (dosificación de liberación extendida [ER, XR, XL]) o a un objetivo específico en el cuerpo (dosificación de liberación dirigida). [ 1 ]

Las formas farmacéuticas de liberación sostenida están diseñadas para liberar un fármaco a una velocidad predeterminada, con el fin de mantener una concentración constante durante un período de tiempo específico y minimizar los efectos secundarios . Esto se puede lograr mediante diversas formulaciones, como liposomas y conjugados fármaco-polímero (por ejemplo, hidrogeles ). La definición de liberación sostenida se asemeja más a una "liberación controlada" que a una "liberación continua".

La dosificación de liberación prolongada consiste en dos tipos: liberación sostenida (SR) o liberación controlada (CR). La SR mantiene la liberación del fármaco durante un período prolongado, pero no a una velocidad constante. La CR mantiene la liberación del fármaco durante un período prolongado a una velocidad casi constante. [ 1 ]

A veces, estos y otros términos se tratan como sinónimos, pero la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha definido la mayoría de ellos como conceptos diferentes. [ 1 ] A veces se usa el término "tableta de depósito", por analogía con el término para una formulación inyectable de un medicamento que se libera lentamente con el tiempo , pero este término no es un estándar médico ni farmacéutico para la medicación oral.

La dosificación de liberación modificada y sus variantes son mecanismos utilizados en comprimidos y cápsulas para disolver un fármaco gradualmente, liberándolo de forma más lenta y constante en el torrente sanguíneo, con la ventaja de poder tomarse con menor frecuencia que las formulaciones de liberación inmediata del mismo fármaco. Por ejemplo, la morfina de liberación prolongada administrada por vía oral permite a ciertos pacientes con dolor crónico tomar solo 1 o 2 comprimidos al día, en lugar de tener que repetir la dosis cada 4 o 6  horas, como suele ocurrir con los comprimidos de morfina de liberación estándar.

Generalmente, se refiere a la liberación dependiente del tiempo en formulaciones de dosis orales. La liberación programada tiene varias variantes distintas, como la liberación sostenida, donde se busca una liberación prolongada; la liberación pulsátil; la liberación retardada (por ejemplo, para actuar en diferentes regiones del tracto gastrointestinal); etc. Una característica distintiva de la liberación controlada es que no solo prolonga la acción, sino que también intenta mantener los niveles del fármaco dentro del rango terapéutico para evitar picos potencialmente peligrosos en la concentración del fármaco después de la ingestión o inyección y para maximizar la eficacia terapéutica.

Además de las píldoras, el mecanismo también puede aplicarse a cápsulas y portadores de fármacos inyectables (que a menudo tienen una función de liberación adicional); las formas de medicamentos de liberación controlada incluyen geles, implantes y dispositivos (por ejemplo, el anillo vaginal y el implante anticonceptivo ) y parches transdérmicos .

Los ejemplos de aplicaciones en cosmética, cuidado personal y ciencia de los alimentos suelen centrarse en la liberación de olores o sabores.

La comunidad científica e industrial de tecnologías de liberación controlada está representada por la Controlled Release Society (CRS). La CRS es la sociedad mundial dedicada a la ciencia y las tecnologías de liberación controlada. Cuenta con más de 1600 miembros de más de 50 países. Dos tercios de sus miembros pertenecen a la industria y el tercio restante a la academia y el gobierno. La CRS está afiliada a las revistas científicas Journal of Controlled Release y Drug Delivery and Translational Research .

Terminología

La terminología utilizada en las formulaciones de liberación modificada no está estandarizada, lo que puede causar confusión, interpretaciones erróneas y errores de prescripción. [ 2 ] La terminología común se resume en la tabla a continuación.

  1. ↑ No confundir con ES, o Extra Strength .
  2. ↑ No confundir con SA, que significa de acción corta .
  3. ↑ No confundir con XS, o Extra Fuerte .

Métodos

Actualmente, la mayoría de los fármacos de liberación prolongada se formulan de manera que el ingrediente activo esté incrustado en una matriz de sustancias insolubles (varias: algunos acrílicos , incluso quitina ; estas sustancias suelen estar patentadas ), de modo que el fármaco disuelto deba encontrar la manera de salir a través de los poros.

En algunas formulaciones de liberación sostenida, el fármaco se disuelve en la matriz, y esta se hincha físicamente para formar un gel, lo que permite que el fármaco salga a través de la superficie exterior del gel.

La microencapsulación también se considera una tecnología más completa para producir perfiles de disolución complejos. Al recubrir un principio activo farmacéutico alrededor de un núcleo inerte y superponerle sustancias insolubles para formar una microesfera, se pueden obtener tasas de disolución más consistentes y reproducibles en un formato práctico que se puede combinar con otros principios activos farmacéuticos de liberación inmediata en cualquier cápsula de gelatina de dos piezas .

Existen ciertas consideraciones para la formulación de un medicamento de liberación sostenida:

  • Si la actividad farmacológica del compuesto activo no está relacionada con sus niveles en sangre, la liberación prolongada no tiene ninguna utilidad, excepto en algunos casos, como el del bupropión, para reducir los posibles efectos secundarios.
  • Si la absorción del compuesto activo implica un transporte activo , el desarrollo de un producto de liberación prolongada puede resultar problemático.

La semivida biológica del fármaco se refiere a su eliminación del torrente sanguíneo, la cual puede deberse al metabolismo, la orina y otras formas de excreción. Si el compuesto activo tiene una semivida prolongada (más de 6 horas), su efecto se mantiene por sí solo. Si el compuesto activo tiene una semivida corta, se requeriría una gran cantidad para mantener una dosis efectiva prolongada. En este caso, es necesario un amplio margen terapéutico para evitar la toxicidad; de lo contrario, el riesgo es injustificado y se recomendaría otra vía de administración. [ 3 ] Las semividas apropiadas utilizadas para aplicar métodos de liberación sostenida suelen ser de 3 a 4 horas, y una dosis de fármaco superior a 0,5 gramos es demasiado alta. [ 4 ] [ 5 ]

El índice terapéutico también influye en si un fármaco puede utilizarse como fármaco de liberación prolongada. Un fármaco con un margen terapéutico estrecho, o un índice terapéutico pequeño, se considerará inadecuado para un mecanismo de liberación sostenida, en parte por temor a una liberación repentina de la dosis, que puede resultar fatal en las condiciones mencionadas. [ 6 ] Para un fármaco diseñado para liberarse a lo largo del tiempo, el objetivo es mantenerse dentro del rango terapéutico durante el tiempo que sea necesario. [ 3 ]

Existen muchos métodos diferentes para obtener una liberación sostenida.

Sistemas de difusión

La velocidad de liberación de los sistemas de difusión depende de la velocidad a la que el fármaco se disuelve a través de una barrera, que suele ser un polímero. Los sistemas de difusión se pueden dividir en dos subcategorías: dispositivos de reservorio y dispositivos de matriz. [ 3 ]

  • Los dispositivos de reservorio recubren el fármaco con polímeros y, para que estos dispositivos tengan efectos de liberación sostenida, el polímero no debe disolverse y permitir que el fármaco se libere por difusión. [ 3 ] La velocidad de los dispositivos de reservorio puede modificarse cambiando el polímero y es posible lograr una liberación de orden cero; sin embargo, los fármacos con mayor peso molecular tienen dificultades para difundirse a través de la membrana. [ 7 ] [ 8 ]
  • Los dispositivos matriciales forman una matriz (fármaco(s) mezclado(s) con un agente gelificante) [ 9 ] donde el fármaco se disuelve/dispersa. [ 8 ] El fármaco generalmente se dispersa dentro de un polímero y luego se libera por difusión. Sin embargo, para que el fármaco sea de liberación sostenida (SR) en este dispositivo, la velocidad de disolución del fármaco dentro de la matriz debe ser mayor que la velocidad a la que se libera. El dispositivo matricial no puede lograr una liberación de orden cero, pero se pueden usar moléculas de mayor peso molecular. [ 7 ] El dispositivo matricial de difusión también tiende a ser más fácil de producir y proteger de los cambios en el tracto gastrointestinal, pero factores como los alimentos pueden afectar la velocidad de liberación. [ 6 ]

Sistemas de disolución

Los sistemas de disolución deben tener el sistema disolviéndose lentamente para que el fármaco tenga propiedades de liberación sostenida, lo cual se puede lograr utilizando sales y/o derivados apropiados, así como recubriendo el fármaco con un material disolvente. [ 3 ] Se utiliza para compuestos de fármacos con alta solubilidad en agua. [ 6 ] Cuando el fármaco se cubre con una capa de disolución lenta, eventualmente se liberará. En lugar de difusión, la liberación del fármaco depende de la solubilidad y el espesor del recubrimiento. Debido a este mecanismo, la disolución será el factor limitante de la velocidad de liberación del fármaco. [ 3 ] Los sistemas de disolución se pueden dividir en subcategorías llamadas dispositivos de reservorio y dispositivos de matriz. [ 6 ]

  • El dispositivo reservorio recubre el fármaco con un material adecuado que se disuelve lentamente. También puede utilizarse para administrar microesferas en grupos de grosor variable, lo que permite la liberación del fármaco en múltiples etapas, creando así un sistema de liberación sostenida (SR). [ 6 ]
  • El dispositivo matricial contiene el fármaco en una matriz, la cual se disuelve en lugar de recubrirse. Puede presentarse en forma de esferas impregnadas con el fármaco o de comprimidos impregnados con el fármaco. [ 6 ]

Sistemas osmóticos

Un comprimido de 54 mg de Concerta, que utiliza la tecnología OROS.

Los sistemas de administración oral de liberación controlada osmótica (OROS) tienen la forma de una tableta rígida con una membrana externa semipermeable y uno o más orificios pequeños perforados con láser . A medida que la tableta atraviesa el cuerpo , el agua se absorbe a través de la membrana semipermeable por ósmosis , y la presión osmótica resultante se utiliza para impulsar el fármaco activo a través de las aberturas de la tableta. OROS es una marca registrada propiedad de ALZA Corporation , empresa pionera en el uso de bombas osmóticas para la administración oral de fármacos. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

Los sistemas de liberación osmótica presentan varias ventajas importantes sobre otros mecanismos de liberación controlada. Se ven significativamente menos afectados por factores como el pH , la ingesta de alimentos, la motilidad gastrointestinal y las diferentes condiciones del entorno intestinal. El uso de una bomba osmótica para administrar fármacos ofrece ventajas inherentes adicionales en cuanto al control de las tasas de liberación. Esto permite una administración mucho más precisa del fármaco durante un período prolongado, lo que resulta en una farmacocinética mucho más predecible . Sin embargo, los sistemas de liberación osmótica son relativamente complejos, algo difíciles de fabricar y pueden causar irritación o incluso obstrucción del tracto gastrointestinal debido a la liberación prolongada de fármacos irritantes desde el comprimido no deformable. [ 10 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

Resina de intercambio iónico

En el método de intercambio iónico, las resinas son polímeros reticulados insolubles en agua que contienen grupos funcionales ionizables que forman un patrón repetitivo de polímeros, creando una cadena polimérica. [ 3 ] [ 6 ] El fármaco se une a la resina y se libera cuando se produce una interacción adecuada entre los iones y los grupos de intercambio iónico. El área y la longitud de la liberación del fármaco, así como el número de polímeros reticulados, determinan la velocidad de liberación del fármaco, lo que define el efecto SR. [ 6 ]

Sistemas flotantes

Un sistema flotante es aquel que flota sobre los fluidos gástricos debido a su baja densidad. La densidad de los fluidos gástricos es de aproximadamente 1 g/mL; por lo tanto, el fármaco o comprimido administrado debe tener una densidad menor. La flotabilidad permite que el sistema flote hasta la parte superior del estómago y se libere lentamente sin riesgo de excretarlo. Este sistema requiere la presencia de suficiente fluido gástrico y alimento. [ 3 ] Muchos tipos de fármacos utilizan este método, como polvos, cápsulas y comprimidos. [ 19 ]

Sistemas bioadhesivos

Los sistemas bioadhesivos generalmente están diseñados para adherirse a la mucosidad y pueden ser favorables para interacciones bucales debido a los altos niveles de mucosidad en esa zona, pero no tan sencillos para otras áreas. Se pueden añadir materiales magnéticos al fármaco para que otro imán lo sujete desde fuera del cuerpo y ayude a mantener el sistema en su lugar. Sin embargo, la adherencia del paciente a este sistema es baja. [ 3 ]

Sistemas matriciales

El sistema de matriz es la mezcla de materiales con el fármaco, lo que provoca que este último se libere más lentamente. Sin embargo, este sistema tiene varias subcategorías: matrices hidrofóbicas, matrices lipídicas, matrices hidrofílicas, matrices biodegradables y matrices minerales. [ 3 ]

  • Una matriz hidrofóbica es un fármaco mezclado con un polímero hidrofóbico. Esto provoca SR porque el fármaco, después de disolverse, tendrá que liberarse a través de canales formados por el polímero hidrofílico. [ 3 ]
  • Una matriz hidrofílica volverá a ser la matriz como se mencionó anteriormente, donde una matriz es una mezcla de un fármaco o fármacos con un agente gelificante. [ 3 ] Este sistema es muy apreciado debido a su costo y amplia aceptación regulatoria. Los polímeros utilizados se pueden dividir en categorías: derivados de celulosa, polímeros naturales no celulósicos y polímeros de ácido acrílico. [ 20 ]
  • Una matriz lipídica utiliza cera o materiales similares. La liberación del fármaco se produce por difusión a través de la cera y su erosión, y tiende a ser sensible a los fluidos digestivos. [ 3 ]
  • Las matrices biodegradables están hechas con monómeros inestables y enlazados que se erosionarán por compuestos biológicos como enzimas y proteínas. [ 3 ]
  • Una matriz mineral que generalmente significa que los polímeros utilizados se obtienen de las algas marinas. [ 3 ]

Estímulos que inducen la liberación

Ejemplos de estímulos que pueden usarse para provocar la liberación incluyen pH, enzimas, luz, campos magnéticos, temperatura, ultrasonidos, ósmosis, fuerzas de tracción celular, [ 21 ] y control electrónico de MEMS [ 22 ] y NEMS . [ 23 ]

Los hidrogeles esféricos, de tamaño micrométrico (50-600  μm de diámetro) con polímero reticulado tridimensional, pueden utilizarse como portadores de fármacos para controlar su liberación. Estos hidrogeles se denominan microgeles. Pueden presentar carga negativa, como por ejemplo las microesferas DC. Mediante un mecanismo de intercambio iónico, se puede cargar una gran cantidad de fármacos anfifílicos con carga opuesta en el interior de estos microgeles. Posteriormente, la liberación de estos fármacos puede controlarse mediante un factor desencadenante específico, como el pH, la fuerza iónica o la temperatura. [ 24 ]

Partir pastillas

Media cápsula vacía de una pastilla de bupropión XL de 150 mg, fabricada por Anchen Pharmaceuticals, que se dejó en remojo en agua durante toda la noche y luego se agitó.

Algunas formulaciones de liberación prolongada no funcionan correctamente si se parten, como los recubrimientos de comprimidos de liberación controlada, mientras que otras formulaciones, como la microencapsulación, siguen funcionando si las microcápsulas en su interior se ingieren enteras. [ 25 ] [ 26 ]

Entre las tecnologías de la información sanitaria (TIS) que utilizan los farmacéuticos se encuentran herramientas de seguridad de la medicación para ayudar a gestionar este problema. Por ejemplo, la lista ISMP de "no triturar" [ 27 ] se puede introducir en el sistema para que se impriman etiquetas de advertencia en el punto de dispensación, que se pegarán en el frasco de pastillas.

Las compañías farmacéuticas que no ofrecen una gama de versiones de comprimidos de liberación prolongada en dosis reducidas a la mitad o a un cuarto de dosis pueden dificultar que los pacientes reduzcan gradualmente la dosis de sus medicamentos.

Historia

Los primeros fármacos SR se asocian a una patente de 1938 de Israel Lipowski, quien recubrió gránulos, lo que dio lugar a partículas de recubrimiento. [ 7 ] La ciencia de la liberación controlada se desarrolló aún más con productos orales de liberación sostenida a finales de la década de 1940 y principios de la de 1950, el desarrollo de la liberación controlada de antiincrustantes marinos en la década de 1950 y fertilizantes de liberación controlada en la década de 1970, donde se logró una liberación sostenida y controlada de nutrientes tras una única aplicación al suelo. La liberación se suele efectuar mediante la disolución, degradación o desintegración de un excipiente en el que se formula el compuesto activo. El recubrimiento entérico y otras tecnologías de encapsulación pueden modificar aún más los perfiles de liberación.

Véase también

Notas a pie de página

  1. 1 2 3 Farmacéutica: Administración y focalización de fármacos , págs. 7-13
  2. ↑ Autoridad de Seguridad del Paciente de Pensilvania (diciembre de 2004), "La confusión de sufijos en los nombres de medicamentos es una fuente común de errores" , PA PSRS Patient Saf Advis , 1 (4): 17– 18, archivado del original el 24 de julio de 2013.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Lilesh Khalane, Atulal Kunte y Arunadevi Blrajdar. Sistema de liberación sostenida de fármacos: una revisión concisa. Pharmatutor: información farmacéutica. 2016. Consultado el 30 de mayo de 2016.
  4. ↑ Sampath Kumar, Debjit Bhowmik, Shweta Srivastava, Shravan Paswan y A. Dutta. Potencial de los sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. The Pharma Innovation. 2012. Consultado el 30 de mayo de 2016.
  5. ↑ Kapil Patil, Prashant Patil, Javesh Patil y Sunil Pawar. Un enfoque básico sobre sistemas de liberación sostenida de fármacos. American Journal of PharmTech Research. 2011. Consultado el 30 de mayo de 2016.
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 Ratnaparkhi P. y Gupta P. Sistema de administración oral de fármacos de liberación sostenida: una visión general. Revista Internacional de Investigación y Revisión Farmacéutica. 2013. Consultado: 30 de mayo de 2016.
  7. 1 2 3 Navin Dixit, Sheo Dutt Maurya y Bhanu Sagar. Sistema de liberación sostenida de fármacos. Revista India de Investigación en Farmacia y Biotecnología. 2013. Consultado: 30 de mayo de 2016.
  8. 1 2 Perrie, Y., & Rades, T. Farmacéutica: Administración y focalización de fármacos. Londres: Pharmaceutical Press. Consultado: 30 de mayo de 2016.
  9. ↑ Tarun Parashar, Soniya, Vishal Singh, Gaurav Singh, Satyanand Tyagi, Chirag Patel y Anil Gupta. Revista Internacional de Investigación y Desarrollo en Farmacia y Ciencias de la Vida. Nueva tecnología de liberación sostenida oral: una revisión concisa. 2013. Consultado el 30 de mayo de 2016.
  10. 1 2 Malaterre, V; Ogorka, J; Loggia, N; Gurny, R (noviembre de 2009). "Sistemas orales impulsados ​​osmóticamente: 30 años de desarrollo y uso clínico". European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics . 73 (3): 311– 23. doi : 10.1016/j.ejpb.2009.07.002 . PMID 19602438 . 
  11. ↑ Theeuwes, F; Yum, SI; Haak, R; Wong, P (1991). "Sistemas para la administración de fármacos activados, pulsados ​​y programados". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 618 (1): 428– 40. Bibcode : 1991NYASA.618..428T . doi : 10.1111/j.1749-6632.1991.tb27262.x . PMID 2006800. S2CID 31442663 .  
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  13. ↑ Gupta, BP; Thakur, N; Jain, NP; Banweer, J; Jain, S (2010). "Sistema de administración de fármacos controlado osmóticamente con fármacos asociados" . Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences . 13 (4): 571– 88. doi : 10.18433/j38w25 . ​​PMID 21486532 . 
  14. ↑ Verma, RK; Mishra, B; Garg, S (julio de 2000). "Administración oral de fármacos controlada osmóticamente". Drug Development and Industrial Pharmacy . 26 (7): 695– 708. doi : 10.1081/ddc-100101287 . PMID 10872087. S2CID 35670161 .  
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  16. ↑ Bass, DM; Prevo, M; Waxman, DS (2002). "Seguridad gastrointestinal de una forma farmacéutica oral no deformable de liberación prolongada (OROS): un estudio retrospectivo". Drug Safety . 25 (14): 1021– 33. doi : 10.2165/00002018-200225140-00004 . PMID 12408733. S2CID 35424637 .  
  17. ↑ Modi, NB; Wang, B; Hu, WT; Gupta, SK (enero de 2000). "Efecto de los alimentos en la farmacocinética del clorhidrato de metilfenidato de liberación controlada osmótica en sujetos sanos". Biopharmaceutics & Drug Disposition . 21 (1): 23– 31. doi : 10.1002/1099-081x(200001)21:1 < 23::aid - bdd212 > 3.0.co ; 2-v . PMID 11038435. S2CID 33413277 .  
  18. ↑ Auiler, JF; Liu, K; Lynch, JM; Gelotte, CK (2002). "Efecto de los alimentos en la exposición temprana a fármacos estimulantes de liberación prolongada: resultados del estudio de evaluación de alimentos de Concerta y Adderall XR (CAFE)". Current Medical Research and Opinion . 18 (5): 311– 6. doi : 10.1185/030079902125000840 . PMID 12240794. S2CID 25994524 .  
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  20. ↑ Jaimini Manish y Kothari Abhay. Sistema de administración de fármacos de liberación sostenida tipo matriz: una revisión. Journal of Drug Delivery & Therapeutics. 2012. Consultado el 30 de mayo de 2016.
  21. ↑ Stejskalová, Anna; Oliva, Nuria; England, Frances J.; Almquist, Benjamin D. (2019). "Liberación selectiva de factores de crecimiento atrapados en aptámeros, inspirada biológicamente, mediante fuerzas de tracción" . Advanced Materials . 31 (7) 1806380. Bibcode : 2019AdM....3106380S . doi : 10.1002/adma.201806380 . ISSN 1521-4095 . PMC 6375388. PMID 30614086 .   
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  24. ↑ Ahnfelt, E.; Gernandt, J.; Al-Tikriti, Y.; Sjögren, E.; Lennernäs, H.; Hansson, P. (2018-12-28). "Investigación de una sola microesfera de un sistema clínico de administración de fármacos: un nuevo mecanismo de liberación" . Journal of Controlled Release . 292 : 235–247 . doi : 10.1016/j.jconrel.2018.11.011 . ISSN 0168-3659 . PMID 30419268 .  
  25. ↑ "Equasym XL (metilfenidato)" . netdoctor.co.uk . 24 de mayo de 2013. Archivado del original el 8 de diciembre de 2011. Consultado el 16 de agosto de 2016 .
  26. ↑ Vranić, E; Uzunović, A (agosto de 2009). "Influencia de la división en las propiedades de disolución de los comprimidos de metoprolol" . Bosnian Journal of Basic Medical Sciences . 9 (3): 245– 9. doi : 10.17305/bjbms.2009.2815 . PMC 5632511. PMID 19754482 .  
  27. ↑ Instituto para la Seguridad en la Administración de Medicamentos (ISMP) (20 de noviembre de 2017), Lista del ISMP de "no triturar": Formas farmacéuticas orales que no deben triturarse (PDF)
  • Sociedad de Liberación Controlada
  • Sociedad de Liberación Controlada del Reino Unido e Irlanda
  • Curso intensivo de 5 días sobre tecnología de liberación controlada en el MIT con el profesor Robert Langer.
  • Revisión de medicamentos de liberación prolongada, marzo de 2023, World Journal of Biology Pharmacy and Health Sciences
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