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Azatioprina

La azatioprina , vendida bajo la marca Imuran , entre otras, es un medicamento inmunosupresor . [ 4 ] Se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoide , la granulomatosi...

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La azatioprina , vendida bajo la marca Imuran , entre otras, es un medicamento inmunosupresor . [ 4 ] Se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoide , la granulomatosis con poliangitis , la enfermedad de Crohn , la colitis ulcerosa y el lupus eritematoso sistémico , y en trasplantes renales para prevenir el rechazo . Está catalogada por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer como un carcinógeno humano del grupo 1. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Se administra por vía oral o intravenosa . [ 4 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea y vómitos . [ 4 ] La supresión de la médula ósea es especialmente común en personas con una deficiencia genética de la enzima tiopurina S-metiltransferasa . [ 4 ] Otros factores de riesgo graves incluyen un mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer . [ 4 ] El uso durante el embarazo puede resultar perjudicial para el bebé. [ 4 ] La azatioprina pertenece a la subclase de análogos de purina de la familia de medicamentos antimetabolitos . [ 4 ] [ 8 ] Actúa a través de la 6-tioguanina para interrumpir la síntesis de ARN y ADN por las células. [ 4 ] [ 8 ]

La azatioprina se sintetizó por primera vez en 1957. [ 8 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 9 ] En 2018, fue el 358.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 800 000 recetas. [ 10 ]

Usos médicos

La azatioprina se utiliza sola o en combinación con otras terapias inmunosupresoras para prevenir el rechazo tras un trasplante de órganos y para tratar diversas enfermedades autoinmunes , como la artritis reumatoide , el pénfigo , el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad de Behçet y otras formas de vasculitis , hepatitis autoinmune , dermatitis atópica , miastenia gravis , neuromielitis óptica (enfermedad de Devic), enfermedad pulmonar restrictiva y otras. [ 11 ] También es una terapia importante y un agente ahorrador de esteroides para la enfermedad inflamatoria intestinal (como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) y para la esclerosis múltiple . [ 12 ]

En Estados Unidos, está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para su uso en trasplantes de riñón de donantes humanos y para la artritis reumatoide. [ 13 ]

Trasplante

La azatioprina se utiliza para prevenir el rechazo de aloinjertos de riñón o hígado , generalmente junto con otras terapias, incluidos corticosteroides , otros inmunosupresores y radioterapia local . [ 14 ] [ 15 ] El protocolo de administración comienza en el momento del trasplante o dentro de los dos días siguientes. [ 13 ]

Artritis reumatoide

Como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME), la azatioprina se ha utilizado para el tratamiento de los signos y síntomas de la artritis reumatoide en adultos. [ 16 ] Los antiinflamatorios no esteroideos y los corticosteroides pueden combinarse o continuarse (si ya se estaban utilizando) con la azatioprina, pero no se recomienda la combinación con otros FARME. [ 13 ]

enfermedad inflamatoria intestinal

La azatioprina se ha utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Crohn crónicamente activa de moderada a grave, [ 17 ] para mantener la remisión clínica (ausencia de actividad de la enfermedad) en pacientes dependientes de corticosteroides, [ 18 ] y para proporcionar beneficios en personas con enfermedad de Crohn fistulizante . [ 19 ] El inicio de la acción es lento y pueden ser necesarios varios meses para lograr una respuesta clínica. [ 17 ]

El tratamiento con azatioprina se asocia con un mayor riesgo de linfoma , pero no está claro si esto se debe al fármaco o a una predisposición relacionada con la enfermedad de Crohn. [ 20 ] Se utilizan dosis más bajas de azatioprina como terapia en niños con enfermedad de Crohn refractaria o dependiente de corticosteroides, sin causar muchos efectos secundarios. [ 21 ] También puede utilizarse para prevenir brotes en personas con colitis ulcerosa . [ 22 ]

Otros

La azatioprina se usa a veces en el lupus eritematoso sistémico, requiriendo una dosis de mantenimiento de 15  mg o más de prednisona en aquellos que experimentan brotes recurrentes. [ 23 ]

Se utiliza como terapia complementaria cuando se administra terapia con esteroides por vía oral para el pénfigo y la miastenia gravis, como agente "ahorrador de esteroides". [ 11 ] [ 24 ] [ 25 ] La azatioprina también se utiliza para mantener la remisión en personas que tienen granulomatosis con poliangitis . [ 6 ]

Puede ser muy eficaz en el eccema y la dermatitis atópica, aunque no se usa comúnmente. [ 11 ] La Sociedad Nacional Británica de Eccema lo incluye como tratamiento de tercera línea para casos graves a moderados de estas enfermedades de la piel. [ 26 ]

Se utilizó ampliamente para tratar la esclerosis múltiple hasta la primera mitad de la década de 1990. La preocupación por el mayor riesgo de malignidad ha llevado a una disminución de su uso, aunque todavía se utiliza en el tratamiento de mantenimiento para personas que sufren recaídas frecuentes . [ 27 ] Una revisión Cochrane de 2007 encontró que la azatioprina redujo el número de recaídas en el primer año de tratamiento y la progresión de la enfermedad en los primeros dos o tres años, y no encontró un aumento del cáncer, y señaló la necesidad de una comparación directa entre la azatioprina y el interferón beta , las conclusiones contradictorias con respecto al cáncer y el potencial de riesgos a largo plazo. [ 28 ]

Una terapia ampliamente utilizada para la fibrosis pulmonar idiopática fue la azatioprina en combinación con prednisona y N - acetilcisteína . Un estudio de 2012 mostró que esta combinación produjo peores resultados que un placebo. [ 29 ]

Efectos adversos

Dos comprimidos orales genéricos de azatioprina, de 50 mg cada uno.

Las náuseas y los vómitos son efectos adversos comunes, especialmente al inicio del tratamiento. Estos casos se presentan al tomar azatioprina después de las comidas o mediante administración intravenosa transitoria . Los efectos secundarios que probablemente sean reacciones de hipersensibilidad incluyen mareos, diarrea, fatiga y erupciones cutáneas . La caída del cabello se observa con frecuencia en pacientes trasplantados que reciben el fármaco, pero rara vez ocurre bajo otras indicaciones. Debido a que la azatioprina suprime la médula ósea , los pacientes pueden desarrollar anemia y ser más susceptibles a las infecciones ; se recomienda el control regular del recuento sanguíneo durante el tratamiento. [ 13 ] [ 30 ] También puede ocurrir pancreatitis aguda , especialmente en pacientes con enfermedad de Crohn. [ 31 ] El tratamiento se interrumpe en hasta el 30% de los pacientes debido a estos efectos, pero el control terapéutico de los metabolitos biológicamente activos, es decir , los nucleótidos de tiopurina, puede ayudar a optimizar la eficacia y la seguridad. Clínicamente, la mayoría de los hospitales recurren a la cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) de intercambio iónico, pero el enfoque recientemente desarrollado de cromatografía basada en carbono grafítico poroso acoplada a espectrometría de masas parece superior con respecto a la atención al paciente en este sentido. [ 32 ]

La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer lo clasifica como carcinógeno del grupo 1 (carcinógeno para los humanos). [ 33 ]

Farmacogenética

La enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) es responsable de varios pasos de activación y desactivación en el mecanismo de acción de la azatioprina. [ 34 ] El primer paso metabólico que experimenta la azatioprina en el cuerpo es la conversión a 6-mercaptopurina (6-MP; ver Farmacocinética ), que es en sí mismo un profármaco inmunosupresor . [ 35 ] [ 36 ] La enzima TPMT es responsable, en parte, de la metilación de 6-MP en el metabolito inactivo 6-metilmercaptopurina; esta metilación impide que 6-MP se convierta posteriormente en metabolitos nucleótidos de tioguanina (TGN) activos y citotóxicos . [ 35 ] [ 37 ] Ciertas variaciones genéticas dentro del gen TPMT pueden conducir a una actividad de la enzima TPMT disminuida o ausente, y los individuos que son homocigotos o heterocigotos para estos tipos de variaciones genéticas pueden tener niveles aumentados de metabolitos de TGN y un mayor riesgo de supresión grave de la médula ósea ( mielosupresión ) cuando reciben azatioprina. [ 38 ] En muchas etnias, los polimorfismos de TPMT que resultan en una actividad de TPMT disminuida o ausente ocurren con una frecuencia de aproximadamente el 5%, lo que significa que alrededor del 0,25% de los pacientes son homocigotos para estas variantes. [ 38 ] [ 39 ] Sin embargo, un ensayo de la actividad de TPMT en glóbulos rojos o una prueba genética de TPMT puede identificar pacientes con actividad reducida de la enzima TPMT, lo que permite ajustar la dosis de azatioprina o evitar el fármaco por completo. [ 38 ] [ 40 ] La etiqueta del medicamento aprobado por la FDA para la azatioprina recomienda realizar pruebas de actividad de TPMT para identificar pacientes con riesgo de mielotoxicidad . [ 41 ] De hecho, la prueba de actividad de TPMT es uno de los pocos ejemplos de farmacogenética que se traduce en la atención clínica de rutina. [ 42 ] Se ha identificado un SNP de sentido erróneo en NUDT15 (por ejemplo, rs116855232, que induce R139C) como un factor causal de leucopenia inducida por AZA a través de un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) en asiáticos orientales. [ 43]

Cáncer

La azatioprina figura como carcinógeno humano en el 12.º Informe sobre Carcinógenos del Programa Nacional de Toxicología del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos , que afirma que es "conocida como carcinógeno humano con base en evidencia suficiente de carcinogenicidad proveniente de estudios en humanos". [ 44 ] Desde agosto de 2009, la FDA de los Estados Unidos exige que se incluyan advertencias en los envases con respecto al aumento del riesgo de ciertos tipos de cáncer. [ 45 ]

Los riesgos parecen estar relacionados tanto con la duración como con la dosis utilizada. Las personas que han sido tratadas previamente con un agente alquilante pueden tener un riesgo excesivo de cáncer si se les administra azatioprina. Estudios epidemiológicos de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer han proporcionado evidencia "suficiente" de la carcinogenicidad de la azatioprina en humanos ( grupo 1 ), [ 46 ] aunque se cuestiona la metodología de estudios anteriores y los posibles mecanismos subyacentes. [ 47 ]

Las diversas enfermedades que requieren trasplante pueden, por sí mismas, aumentar los riesgos de linfoma no Hodgkin , carcinomas de células escamosas de la piel, carcinomas hepatobiliares y tumores mesenquimales , a los que la azatioprina puede añadir riesgos adicionales. Quienes reciben azatioprina para la artritis reumatoide pueden tener un riesgo menor que quienes se someten a un trasplante. [ 33 ]

Se han notificado casos de linfoma hepatoesplénico de células T —un tipo raro de linfoma— en pacientes tratados con azatioprina. La mayoría se presentaron en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Los adolescentes y los hombres jóvenes adultos fueron la mayoría de los casos. [ 48 ] Presentaron una evolución muy agresiva de la enfermedad y, con una sola excepción, fallecieron a causa del linfoma. La FDA ha exigido cambios en el etiquetado para informar a los usuarios y a los médicos sobre este problema. [ 49 ]

cánceres de piel

En pacientes trasplantados, el cáncer de piel es entre 50 y 250 veces más frecuente que en la población general, y entre el 60 y el 90 % de los pacientes se ven afectados 20 años después del trasplante. El uso de medicamentos inmunosupresores, incluida la azatioprina, en el trasplante de órganos se ha relacionado con un aumento en las tasas de desarrollo de cáncer de piel. [ 50 ] La azatioprina provoca la acumulación de 6-tioguanina (6-TG) en el ADN de los pacientes, lo que podría desencadenar cáncer cuando el paciente se expone posteriormente a la luz ultravioleta . Se ha observado que los pacientes que toman azatioprina presentan una sensibilidad anormal a la luz UVA. [ 51 ]

Sobredosis

Las dosis únicas elevadas suelen tolerarse bien; un paciente que tomó 7,5  g de azatioprina (150 comprimidos) de una sola vez no presentó síntomas relevantes, salvo vómitos, una ligera disminución del recuento de glóbulos blancos y cambios marginales en los parámetros de la función hepática. Los principales síntomas de la sobredosis prolongada son infecciones de origen desconocido, úlceras bucales y hemorragias espontáneas, todas ellas consecuencias de su supresión de la médula ósea. [ 30 ]

Interacciones

Otros análogos de purina, como el alopurinol , inhiben la xantina oxidasa , la enzima que degrada la azatioprina, aumentando así su toxicidad. [ 52 ] Sin embargo, se ha demostrado que dosis bajas de alopurinol mejoran de forma segura la eficacia de la azatioprina, especialmente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que no responden al tratamiento. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] Esto aún puede provocar recuentos de linfocitos más bajos y mayores tasas de infección, por lo que la combinación requiere una monitorización cuidadosa. [ 56 ] [ 57 ]

La azatioprina disminuye los efectos del anticoagulante warfarina y de los relajantes musculares no despolarizantes , pero aumenta el efecto de los relajantes musculares despolarizantes . [ 30 ] También puede interferir con la niacina (vitamina B 3 ), lo que ha provocado, en al menos un caso, pelagra y aplasia medular fatal. [ 58 ]

Embarazo y lactancia

La azatioprina puede causar defectos congénitos. [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] Un estudio poblacional realizado en Dinamarca en 2003 mostró que el uso de azatioprina y mercaptopurina relacionada resultó en una incidencia siete veces mayor de anomalías fetales, así como un aumento de 20 veces en abortos espontáneos . [ 62 ] También se han reportado defectos congénitos en un niño cuyo padre estaba tomando azatioprina. [ 63 ] Aunque no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos, cuando se administró a animales en dosis equivalentes a las dosis humanas, se observó teratogénesis. [ 64 ] Las pacientes trasplantadas que ya toman este medicamento no deben interrumpirlo al quedar embarazadas. Esto contrasta con los medicamentos desarrollados posteriormente, tacrolimus y micofenolato, que están contraindicados durante el embarazo. [ 59 ]

Tradicionalmente, como ocurre con todos los fármacos citotóxicos , el fabricante recomienda no amamantar mientras se toma azatioprina, pero la "categoría de riesgo para la lactancia" que Thomas Hale menciona en su libro Medicamentos y leche materna clasifica la azatioprina como "L3", denominada "moderadamente segura". [ 65 ]

Farmacología

Farmacocinética

Ruta metabólica de la azatioprina (AZA). [ 66 ] [ 67 ] Se destacan los metabolitos activos .

La azatioprina se absorbe en el intestino en aproximadamente un 88%. La biodisponibilidad varía considerablemente entre pacientes, entre un 30% y un 90%, debido a que el fármaco se inactiva parcialmente en el hígado. Las concentraciones plasmáticas máximas, que incluyen no solo el fármaco en sí, sino también sus metabolitos, se alcanzan después de 1 a 2 horas, y la semivida plasmática promedio es de 26 a 80 minutos para la azatioprina y de 3 a 5 horas para el fármaco más sus metabolitos; entre un 20% y un 30% se une a las proteínas plasmáticas mientras circula en el torrente sanguíneo. [ 11 ] [ 30 ] [ 68 ] [ 69 ]

La azatioprina es un profármaco , una sustancia que no es un fármaco activo en sí misma, pero que se activa en el organismo. Esto ocurre en varias etapas; primero, se convierte lenta y casi completamente en 6-mercaptopurina (6-MP) mediante la escisión reductiva del tioéter (–S– ) . Este proceso está mediado por el glutatión y compuestos similares en la pared intestinal, el hígado y los glóbulos rojos, sin la ayuda de enzimas. La 6-MP se metaboliza de forma análoga a las purinas naturales, dando lugar a tioguanosina trifosfato (TGTP) y tiodesoxiguanosina trifosfato (TdGTP) a través de tioinosina monofosfato (TIMP) y varios intermediarios adicionales. En una segunda vía, el átomo de azufre de la 6-MP y del TIMP se metila . Los productos finales del metabolismo de la azatioprina son el ácido tiúrico (38%) y diversas purinas metiladas e hidroxiladas , que se excretan por la orina. [ 39 ] [ 68 ] [ 69 ]

Mecanismo de acción

La azatioprina inhibe la síntesis de purinas . Las purinas son necesarias para la producción de ADN y ARN. Al inhibir la síntesis de purinas, se produce menos ADN y ARN para la síntesis de glóbulos blancos , lo que provoca inmunosupresión.

La azatioprina se convierte en los tejidos en 6-MP, parte de la cual se transforma, a su vez, en 6-tioguanina mediante la adición de un grupo amino. Tanto el 6-MP como la 6-tioguanina se conjugan con ribosa y luego se fosforilan para formar los nucleótidos ácido tioinosínico y ácido tioguanílico, respectivamente. [ 12 ] Estos nucleótidos se presentan, respectivamente, como ácido inosínico y ácido guanílico ; el primero es el punto de partida para la biosíntesis de nucleótidos de purina, mientras que el segundo es uno de los componentes básicos del ADN y el ARN.

  • Los nucleótidos se incorporan al ADN recién sintetizado (pero no funcional), deteniendo la replicación .
  • Los nucleótidos actúan inhibiendo la glutamina- fosforribosil pirofosfato amidotransferasa (GPAT), una de las enzimas implicadas en la biosíntesis de purinas , uno de los primeros pasos en la síntesis de ADN y ARN. Logran la inhibición de la GPAT mediante una forma de retroalimentación negativa denominada inhibición por producto . [ 70 ] Debido a que las células que se replican activamente (como las células cancerosas y las células T y B del sistema inmunitario ) son las más activas en la síntesis de purinas, creando nuevo ADN, estas células son las más afectadas. [ 71 ] [ 11 ]
  • Una porción de los nucleótidos se fosforila adicionalmente a formas trifosfato. Estas se unen a la proteína de unión a GTP Rac1 , bloqueando la síntesis de la proteína Bcl-xL , lo que induce la apoptosis (muerte celular programada) de las células T activadas  y las células mononucleares . Se observa un aumento de la apoptosis de las células mononucleares en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina. [ 71 ]

Química

La azatioprina es una tiopurina unida a un segundo heterociclo (un derivado de imidazol ) mediante un tioéter . Es un sólido de color amarillo pálido con un sabor ligeramente amargo y un punto de fusión de 238–245  °C. Es prácticamente insoluble en agua y solo ligeramente soluble en disolventes lipofílicos como el cloroformo, el etanol y el éter dietílico. Se disuelve en soluciones acuosas alcalinas, donde se hidroliza a 6-MP. [ 68 ]

La azatioprina se sintetiza a partir de 5-cloro-1-metil-4-nitro-1H- imidazol y 6-mercaptopurina en dimetilsulfóxido . [ 72 ] La síntesis de la primera comienza con una amida de metilamina y oxalato de dietilo , que luego se cicla y clora con pentacloruro de fósforo ; [ 73 ] el grupo nitro se introduce con ácido nítrico y sulfúrico .

Todo el proceso de síntesis de azatioprina

Historia

La azatioprina fue sintetizada por George Herbert Hitchings y Gertrude Elion en 1957 (denominada BW  57-322) para producir 6-MP en una forma metabólicamente activa, pero enmascarada, y se utilizó inicialmente como fármaco quimioterapéutico . [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]

Robert Schwartz investigó el efecto del 6-MP en la respuesta inmune en 1958 y descubrió que suprime profundamente la formación de anticuerpos cuando se administra a conejos junto con antígenos . [ 77 ] Tras el trabajo realizado por Sir Peter Medawar y Gertrude Elion en el descubrimiento de la base inmunológica del rechazo de tejidos y órganos trasplantados, y las investigaciones de Schwartz sobre el 6-MP, Sir Roy Calne , el pionero británico en trasplantes, introdujo el 6-MP como un inmunosupresor experimental para trasplantes de riñón y corazón . [ 78 ] Cuando Calne le pidió a Elion compuestos relacionados para investigar, ella sugirió la azatioprina, que posteriormente Calne descubrió que era superior (tan eficaz y menos tóxica para la médula ósea). [ 74 ] [ 11 ]

En abril de 1962, con regímenes que consistían en azatioprina y prednisona, el trasplante de riñones a receptores no emparentados (alotrasplante) tuvo éxito por primera vez. [ 11 ] [ 79 ] Durante muchos años, este tipo de terapia dual con azatioprina y glucocorticoides fue el régimen antirrechazo estándar, hasta que la ciclosporina se introdujo en la práctica clínica (también por Calne) en 1978.

La ciclosporina ha reemplazado en parte el uso de azatioprina debido a un tiempo de supervivencia más prolongado, especialmente en trasplantes cardíacos. [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] Además, a pesar de ser considerablemente más caro, el micofenolato mofetilo también se utiliza cada vez más en lugar de la azatioprina en trasplantes de órganos, ya que se asocia con menor supresión de la médula ósea, menos infecciones oportunistas y una menor incidencia de rechazo agudo. [ 15 ] [ 83 ]

Referencias

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Lecturas adicionales