errores congénitos de la inmunidad

Los errores innatos de la inmunidad ( EII ) son un grupo heterogéneo de trastornos en los que una mutación en cualquiera de los diversos genes que regulan el sistema inmunitario provoca un aumento de la susceptibilidad de los individuos a desarrollar una disfunción en dicho sistema. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Hasta 2024, se habían descrito 555 afecciones de EII. ^{[ 3 ]} Si bien cada afección es individualmente rara, en conjunto, se estima que entre 1 de cada 1000 y 1 de cada 5000 personas tienen algún tipo de error innato de la inmunidad. ^{[ 4 ]}

La Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (2022) ha clasificado los trastornos IEI en las siguientes 10 categorías: ^{[ 5 ] [ 6 ]}

1). Inmunodeficiencias celulares y hormonales que consisten en 66 genes defectuosos que causan 58 enfermedades diferentes. Estas enfermedades incluyen inmunodeficiencias combinadas graves que se asocian con niveles bajos de células T que expresan la proteína CD3 , además de niveles bajos de círculos de escisión del receptor de células T (los niveles bajos de los círculos indican que las células T no han madurado); las formas menos graves de inmunodeficiencias combinadas también se incluyen en esta categoría.

2). Inmunodeficiencias combinadas con características asociadas o sindrómicas, que consisten en 69 genes defectuosos que causan 68 enfermedades. Estas enfermedades son un conjunto de signos y síntomas característicos de un trastorno inmunitario específico y tienden a presentarse juntas en personas con el mismo trastorno. Estos trastornos incluyen inmunodeficiencias combinadas de linfocitos T y B (es decir, defectos genéticos que alteran el desarrollo y la función del sistema inmunitario).

3). Predominantemente trastornos de anticuerpos que consisten en 45 genes defectuosos que causan 51 enfermedades. Estos trastornos de anticuerpos incluyen la hipogammaglobulinemia , es decir, reducciones en una o más de las cuatro clases de anticuerpos , y otros tipos de deficiencias de anticuerpos.

4). Enfermedades de desregulación inmunitaria que consisten en 52 genes defectuosos que causan 51 enfermedades. Estas enfermedades incluyen linfohistiocitosis hemofagocítica y defectos que provocan un aumento en la susceptibilidad de los individuos a desarrollar trastornos inmunitarios inducidos por el virus de Epstein-Barr . (Aproximadamente el 50 % de todos los niños de cinco años y el 90 % de los adultos tienen evidencia de infección previa con este virus; ^{[ 7 ]} véase Enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr ).

5). Defectos congénitos en el número o la función de los fagocitos, que comprenden 42 defectos genéticos que causan 35 enfermedades. Estas enfermedades incluyen neutropenia no causada por anticuerpos dirigidos contra los neutrófilos y defectos funcionales en la función de los fagocitos .

6). Defectos en la inmunidad intrínseca e innata que consisten en 74 defectos genéticos que causan 63 enfermedades. Estas enfermedades incluyen una predisposición a desarrollar infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias y/o virales.

7). Trastornos autoinflamatorios que consisten en 56 genes defectuosos que causan 59 enfermedades. Estas enfermedades incluyen varios tipos de enfermedades autoinflamatorias , por ejemplo, fiebre mediterránea familiar y síndrome de Blau .

8). Deficiencias del complemento que consisten en 36 genes defectuosos que causan 30 enfermedades. Estas enfermedades implican una disminución en los niveles de una proteína componente del sistema del complemento (es decir, un sistema de proteínas que aumenta la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar los microbios infecciosos) y, por lo tanto, aumenta la susceptibilidad de un individuo a contraer infecciones bacterianas por Neisseria y formadoras de pus .

9). Trastornos de insuficiencia de médula ósea que consisten en 44 genes defectuosos que causan 43 casos de insuficiencia de médula ósea . Estos trastornos son pérdidas en los niveles de glóbulos rojos , glóbulos blancos y/o plaquetas circulantes debido a la incapacidad de la médula ósea para producir un nivel suficiente de una o más de estas células.

10). Fenocopias de errores innatos de la inmunidad que consisten en 15 genes que causan 15 casos de diversas enfermedades de inmunodeficiencia primaria (es decir, EIP), como la candidiasis mucocutánea crónica y el síndrome VEXAS . Estos casos de fenocopia se deben a mutaciones somáticas que ocurren después de la fecundación de un óvulo , es decir, son mosaicismos en los que los individuos que se desarrollan a partir de estos óvulos post-fecundados tienen células que tienen y no tienen el gen alterado responsable de un trastorno inmunitario. Dependiendo de la cantidad y el tipo de células que expresan el gen disfuncional, los individuos pueden no desarrollar el trastorno o desarrollarlo en diferentes grados de gravedad y/o desarrollarlo a una edad más avanzada que los individuos que tienen el gen disfuncional en todas las células. Por lo general, los individuos con este mosaicismo no transmiten el gen defectuoso a su descendencia.

Una enfermedad inmunitaria humana que más tarde se clasificaría como una EII fue definida por primera vez por Ogden Bruton . A principios de la década de 1950, examinó a un niño de 8 años que tuvo 19 episodios de neumonía durante un período de 4 años. Esperando que los individuos con tal historial de infecciones repetidas tuvieran altos niveles de anticuerpos que combaten las infecciones en su suero , el Dr. Bruton se sorprendió al encontrar que el niño tenía hipogammaglobulinemia , es decir, su suero carecía de niveles detectables de anticuerpos circulantes que atacan a los microorganismos y virus causantes de infecciones. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Ese mismo año, el Dr. Bruton y sus colegas publicaron sobre otros dos pacientes propensos a infecciones que también carecían de niveles detectables de estos anticuerpos séricos ^{[ 9 ] [ 10 ]} Esta forma particular de hipogammaglobulinemia, ahora denominada agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y caracterizada como una EII, ocurre en aproximadamente 1 de cada 379 000 nacidos vivos. ^{[ 11 ] [ 12 ]} También se denomina agammaglobulinemia de Bruton y el gen que, al mutar, causa esta enfermedad se denomina gen de la tirosina quinasa de Bruton , es decir, el gen BTK . El producto de este gen, la proteína BTK, contribuye indirectamente a promover la producción de todos los subtipos de anticuerpos, es decir, IgG , IgA , IgM e IgE . ^{[ 13 ]}

En 1973, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció el Comité de Errores Innatos de la Inmunidad con el propósito de clasificar e identificar defectos inmunitarios en humanos. El comité se centró en enfermedades inmunitarias raras. En la década de 1990, la OMS decidió centrarse en enfermedades más comunes, y el comité fue asumido por la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (es decir, IUIS). Esta relación se hizo oficial en 2008. ^{[ 14 ]} El número de genes que, al mutar, causan trastornos específicos de IEI ha aumentado constantemente desde menos de 10 en la década de 1980 ^{[ 15 ]} hasta la clasificación de 555 genes mutados que causan estos trastornos realizada por el comité de expertos de la IUIS en 2024. ^{[ 3 ]} Se espera que estas cifras aumenten aún más a medida que la secuenciación del ADN mediante métodos automatizados (por ejemplo, secuenciación masiva en paralelo ), más estudios de trastornos inmunitarios menos graves y análisis de múltiples tejidos en individuos que pueden haber portado el gen disfuncional en algunos pero no en sus tejidos (véase mosaicismo ). Por lo tanto, la prevalencia de IEI en 2023 se estimó entre 1 de cada 1.000 y 1 de cada 5.000 individuos, pero esto podría ser una subestimación: su prevalencia real podría llegar a ser tan alta como 1 de cada 500 individuos. ^{[ 2 ] [ 16 ] [ 6 ]}

Las deficiencias en las acciones protectoras del sistema inmunitario se han denominado inmunodeficiencias primarias (IDP), es decir, inmunodeficiencias que están presentes al nacer y no son causadas por factores secundarios como otras enfermedades o la exposición a agentes genotóxicos . ^{[ 17 ]} Los trastornos IDP (véase Lista de inmunodeficiencias primarias ) y su subgrupo, los trastornos inmunorreguladores primarios (TIRP; es decir, trastornos de la inmunidad caracterizados por proliferaciones excesivas de linfocitos y el desarrollo de respuestas inmunitarias contra los propios tejidos normales ^{[ 18 ]} ), son trastornos inmunitarios similares a los de la IEI. ^{[ 2 ] [ 19 ]} Finalmente, los errores innatos del metabolismo (es decir, EIM) son un grupo de aproximadamente 1700 trastornos causados ​​por una mutación en cualquiera de aproximadamente 1500 genes que causa un defecto en una vía que metaboliza proteínas, grasas o carbohidratos o que altera la función de un orgánulo subcelular . Esta mutación suele causar una afección médica compleja que afecta a varios sistemas de órganos humanos. ^{[ 20 ] [ 21 ]} Cuando alguno de los trastornos en las clasificaciones PID, PIRD o IEM es causado por una mutación de un solo gen que altera el sistema inmunitario, se denomina IEI. En consecuencia, muchos IEI también se denominan PID, PIRD y/o IEM. ^{[ 2 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

Organizaciones de pacientes como la Organización Internacional de Pacientes con Inmunodeficiencias Primarias (IPOPI) apoyan la concienciación, la defensa de los derechos y la mejora de la atención para las personas que viven con estas afecciones en todo el mundo.

Al igual que otros genes humanos, un gen IEI puede ser defectuoso porque no se expresa (véase expresión génica ), se expresa de forma insuficiente, se sobreexpresa o dirige la formación de un producto con actividad reducida, aumentada o nula. Además, el gen IEI defectuoso en los padres puede no expresarse en su descendencia dependiendo de la actividad dominante o recesiva del gen IEI , o puede no estar presente en la descendencia dependiendo de su ubicación en el cromosoma X , el cromosoma Y o uno de los 46 cromosomas no sexuales restantes (denominados autosomas ; véase herencia ligada al sexo ). ^{[ 1 ] [ 22 ]} Los individuos que heredan un gen IEI pueden no presentar síntomas porque: a) el gen se expresa de forma reducida (denominado penetrancia reducida ) o no se expresa (denominado no penetrancia) en hombres o mujeres (estos diferentes patrones de expresión también se denominan penetrancia relacionada con el género ), b) la presencia de otros genes que modifican la actividad del gen IEI heredado (denominados modificadores genéticos ), c) la exposición a factores ambientales que modifican la actividad del gen IEI heredado (denominados modificadores ambientales ), y/o d) epigenética , es decir, causada por factores que regulan la expresión del gen IEI sin cambiar la secuencia de ácido nucleico de este gen (denominada regulación epigenética ). Se ha demostrado que el mosaicismo , es decir, una mutación IEI que surge después de la fertilización de un óvulo, conduce a la descendencia con dos poblaciones celulares diferentes, una con y otra sin el gen IEI. Las personas con este mosaicismo pueden desarrollar un trastorno IEI leve, un trastorno IEI mucho más tarde en la vida o ningún trastorno IEI. ^{[ 16 ]}

• Lista de inmunodeficiencias primarias
• errores congénitos del metabolismo