Tolerancia infecciosa

La tolerancia infecciosa es un término que se refiere a un fenómeno en el que un estado inductor de tolerancia se transfiere de una población celular a otra. Puede inducirse de diversas maneras; si bien a menudo se induce artificialmente, es un proceso natural in vivo . ^{[ 1 ]} Numerosas investigaciones abordan el desarrollo de una estrategia que utilice este fenómeno en la inmunología de trasplantes. El objetivo es lograr la tolerancia a largo plazo del trasplante mediante una terapia a corto plazo. ^{[ 2 ]}

El término "tolerancia infecciosa" fue utilizado originalmente por Gershon y Kondo en 1970 ^{[ 3 ]} para la supresión de poblaciones de linfocitos vírgenes por células con función reguladora y para la capacidad de transferir un estado de falta de respuesta de un animal a otro. ^{[ 4 ]} Gershon y Kondo descubrieron que las células T no solo pueden amplificar sino también disminuir las respuestas inmunitarias. ^{[ 5 ]} La población de células T que causa esta regulación negativa se denominó células T supresoras y fue estudiada intensamente durante los años siguientes (actualmente se las llama células T reguladoras y son nuevamente muy atractivas para la investigación). ^{[ 6 ]} Estas y otras investigaciones en la década de 1970 mostraron una mayor complejidad de la regulación inmunitaria; desafortunadamente, estos experimentos fueron en gran medida ignorados, ya que las dificultades metodológicas impidieron obtener evidencia clara. Las nuevas estrategias tolerogénicas desarrolladas posteriormente han proporcionado evidencia sólida para reevaluar el fenómeno de la supresión mediada por células T, en particular el uso de anticuerpos monoclonales anti-CD4 no depletores, demostrando que ni el timo ni la deleción clonal son necesarios para inducir tolerancia. ^{[ 7 ]} En 1989 se indujo con éxito tolerancia clásica al trasplante de injertos de piel en ratones adultos utilizando anticuerpos que bloquean los correceptores de células T en poblaciones CD4+. ^{[ 8 ]} Posteriormente se demostró que el efecto de los anticuerpos monoclonales es la formación de linfocitos T reguladores . ^{[ 9 ]} Se ha demostrado que la transferencia de tolerancia a otros receptores puede realizarse sin manipulación adicional y que esta transferencia de tolerancia depende únicamente de los linfocitos T CD4+. ^{[ 10 ]} Dado que la tolerancia de segunda generación surge en ausencia de cualquier anticuerpo monoclonal contra CD4 o CD8, probablemente representa una respuesta natural del sistema inmunitario que, una vez iniciada, se vuelve autosostenible. Esto asegura la larga duración de la tolerancia una vez inducida, mientras estén presentes los antígenos del donante. ^{[ 11 ]}

Durante un estado de tolerancia, las células efectoras potenciales permanecen, pero están estrictamente reguladas por las células T reguladoras CD4+ antígeno-específicas inducidas (iTregs). Muchos subconjuntos de iTregs participan en este proceso, pero las Tregs CD4 ⁺ CD25 ⁺ FoxP3 ⁺ desempeñan un papel clave, ya que tienen la capacidad de convertir células T convencionales en iTregs directamente mediante la secreción de las citocinas supresoras TGF-β , IL-10 o IL-35 , o indirectamente a través de células dendríticas (DCs) . ^{[ 12 ]} La producción de IL-10 induce la formación de otra población de células T reguladoras llamadas Tr1. Las células Tr1 dependen de IL-10 y TGF-β al igual que las Tregs, pero se diferencian de ellas por carecer de la expresión de Foxp3. ^{[ 13 ]} La alta producción de IL-10 es característica de las propias células Tr1 y también producen TGF-β . ^{[ 14 ]} En presencia de IL-10 también se pueden inducir DC tolerogénicas a partir de monocitos , cuya producción de IL-10 también es importante para la formación de Tr1. ^{[ 15 ]} Estas interacciones conducen a la producción de enzimas como IDO (indolamina 2,3-dioxigenasa) que catabolizan aminoácidos esenciales. Este microambiente con falta de aminoácidos esenciales junto con otras señales da como resultado la inhibición de mTOR ( diana de rapamicina en mamíferos ) que, particularmente en sinergia con TGF-β , dirige la inducción de nuevos Tregs que expresan FoxP3 ( proteína de caja de horquilla 3 ). ^{[ 16 ]}

• Tolerancia inmunológica
• Tolerancia central
• Tolerancia periférica
• células T reguladoras
• Respuesta inmune
• Tolerancia inmunológica en el embarazo