Célula T reguladora de tipo 1

Las células reguladoras de tipo 1 o células Tr1 ( T _R 1 ) son una clase de células T reguladoras que participan en la inmunidad periférica como un subconjunto de células T CD4+ . Las células Tr1 regulan la tolerancia hacia antígenos de cualquier origen. Las células Tr1 son específicas para antígenos propios o extraños y su función clave es inducir y mantener la tolerancia periférica ^{[ 1 ]} y suprimir la inflamación tisular en la autoinmunidad y la enfermedad de injerto contra huésped. ^{[ 2 ]}

Los marcadores específicos de la superficie celular para las células Tr1 en humanos y ratones son CD4 ⁺  CD49b ⁺ LAG-3 ⁺  CD226 ^+, de los cuales LAG-3 ⁺ y CD49b ⁺ son indispensables. ^{[ 3 ]} LAG-3 es una proteína de membrana en las células Tr1 que regula negativamente la transducción de señales mediada por TCR en las células. LAG-3 activa las células dendríticas (CD) y mejora la respuesta de las células T antígeno -específicas, que es necesaria para la especificidad antigénica de las células Tr1. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} CD49b pertenece a la familia de las integrinas y es un receptor para muchas moléculas de la matriz (extracelular) y no de la matriz. CD49b contribuye poco a la diferenciación y función de las células Tr1. ^{[ 3 ]}

Se caracterizan por producir altos niveles de IL-10, IFN-γ, IL-5 y también TGF-  β, pero no IL-4 ni IL-2. ^{[ 6 ]} La producción de IL-10 es también mucho más rápida que la producida por otros tipos de células T colaboradoras . ^{[ 6 ]}

Las células Tr1 no expresan FOXP3 de forma constitutiva ^{[ 7 ]} sino solo transitoriamente, tras su activación y en cantidades menores que las células reguladoras CD25 ⁺ FOXP3 ^{+ . [ 8 ]} FOXP3 no es necesario para la inducción de Tr1, ni para su función. ^{[ 1 ]} También expresan el represor de GATA-3 (ROG), mientras que las células reguladoras CD25 ⁺ FOXP3 ⁺ no lo hacen. ^{[ 9 ]} ROG regula negativamente GATA-3, un factor de transcripción característico de las células Th2 .

Las células Tr1 expresan altos niveles de factores reguladores, como el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides ( GITR ), OX40 ( CD134 ) y el receptor del factor de necrosis tumoral ( TNFRSF9 ). ^{[ 8 ]} Las células Tr1 humanas en reposo expresan los receptores de quimiocinas asociados a Th1 CXCR3 y CCR5 , y los asociados a Th2 CCR3, CCR4 y CCR8 . ^{[ 8 ]} Tras la activación, las células Tr1 migran preferentemente en respuesta a I-309, un ligando para CCR8. ^{[ 8 ]}

El efecto supresor e inductor de tolerancia de las células Tr1 está mediado principalmente por citocinas. Sin embargo, también disponen de otros mecanismos como el contacto célula a célula, la modulación de las células dendríticas, la alteración metabólica y la citólisis. ^{[ 1 ]} In vivo, las células Tr1 necesitan activarse para poder ejercer sus efectos reguladores. ^{[ 6 ]}

Las células Tr1 son inducibles y se originan a partir de precursores de células T vírgenes. Pueden diferenciarse ex vivo e in vivo. ^{[ 15 ]} Los métodos de inducción de células Tr1 in vivo, ex vivo e in vitro difieren y abarcan diversos enfoques, pero el mecanismo molecular parece estar conservado.

IL-27, junto con TGF-β, induce células T reguladoras productoras de IL-10 con propiedades similares a las células Tr1. ^{[ 16 ] [ 17 ]} IL-27 por sí sola puede inducir células Tr1 productoras de IL-10, pero en ausencia de TGF-β, las células producen grandes cantidades tanto de IFN-γ como de IL-10. ^{[ 18 ]}  IL-6 e IL-21 también desempeñan un papel en la diferenciación, ya que regulan la expresión de factores de transcripción necesarios para la producción de IL-10, que se cree que inicia la diferenciación en sí misma más adelante.

Los biomarcadores de transcripción propuestos para la diferenciación de células reguladoras de tipo 1 son : ^{[ 18 ]}

• fibrosarcoma musculoaponeurótico (c-Maf)
• el receptor de hidrocarburos arílicos (AhR)
• factor regulador del interferón 4 (IRF4)
• el represor de GATA-3 (ROG)
• proteína de respuesta de crecimiento temprano 2 (Egr-2)

La expresión de estos factores de transcripción está regulada por la IL-6 de forma dependiente de la IL-21 y la IL-2.

Las células Tr1 poseen un enorme potencial clínico para prevenir, bloquear e incluso curar diversas enfermedades mediadas por células T, como la EICH , el rechazo de aloinjertos, la autoinmunidad y las enfermedades inflamatorias crónicas. Las primeras pruebas exitosas se realizaron en modelos de ratón ^{[ 19 ] [ 20 ]} y también en humanos. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

La investigación sobre trasplantes ha demostrado que la respuesta de las células Tr1 del donante a los aloantígenos del receptor se correlaciona con la ausencia de EICH tras el trasplante de médula ósea, mientras que la disminución del número de células Tr1 se asocia notablemente con una EICH grave. ^{[ 21 ]} También se observaron niveles reducidos de células productoras de IL-10 CD4+ en la sinovial inflamada y la sangre periférica de pacientes con artritis reumatoide. ^{[ 7 ]}

Las fases I/II de los ensayos clínicos del tratamiento con células Tr1 para la enfermedad de Crohn han sido exitosas y parecen ser seguras y no provocan una inmunosupresión general. ^{[ 20 ] [ 21 ]}