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proteína de la membrana nuclear interna

Estructura de las proteínas de la membrana nuclear interna. Los extremos amino (N) y carboxilo (C) se indican en rojo. Adaptado de Holmer y Worman (2001) [ 1 ]. Las proteínas de...

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Estructura de las proteínas de la membrana nuclear interna. Los extremos amino (N) y carboxilo (C) se indican en rojo. Adaptado de Holmer y Worman (2001) [ 1 ].

Las proteínas de la membrana nuclear interna ( proteínas MNI ) son proteínas de membrana que están incrustadas o asociadas a la membrana interna de la envoltura nuclear . Hay alrededor de 60 proteínas MNI, la mayoría de las cuales están poco caracterizadas en cuanto a su estructura y función. [ 2 ] Entre las pocas proteínas MNI bien caracterizadas se encuentran el receptor de lamina B (LBR), el polipéptido 1 asociado a la lámina (LAP1), el polipéptido 2 asociado a la lámina (LAP2), la emerina y MAN1 .

Características estructurales comunes

Se han identificado varias proteínas integrales de la membrana nuclear de diferente tamaño y estructura. [ 3 ] Se propone que comparten algunas características estructurales con respecto a los dominios nucleoplásmicos y liposolubles. Algunas proteínas de la membrana nuclear interna contienen estructuras de dominio proteico comunes y, por lo tanto, pueden clasificarse en familias de dominios proteicos conocidas . Estas incluyen las familias de dominios LEM , SUN y KASH . Los miembros de la familia de dominios LEM participan en la organización de la cromatina . Los dominios SUN y KASH participan en la unión del citoesqueleto y el nucleoesqueleto a través del complejo LINC . [ 4 ]

Función

Las lamininas y la cromatina que se encuentran en la envoltura nuclear se organizan con la ayuda de proteínas incrustadas en la membrana nuclear interna (MNI). [ 5 ] Las proteínas de la MNI también ayudan a organizar los complejos de poros nucleares (CPN). La proteína mPom121 se dirige a la MNI y es necesaria para la formación de los CPN. [ 3 ] Las proteínas que contienen el dominio LEM, como la emerina, LAP2β y MAN1, parecen tener varias funciones. Interactúan con el factor de barrera a la autointegración (BAF). [ 6 ] y ayudan a reprimir la expresión génica , tanto al anclar regiones genómicas específicas a la periferia nuclear como al interactuar con la histona deacetilasa (HDAC) 3. [ 7 ]

Síntesis y translocación

Hay varias proteínas asociadas a la membrana nuclear interna . Es probable que la mayoría de ellas también estén asociadas a la lámina nuclear . Algunas pueden interactuar directamente con la lámina nuclear, y otras pueden estar asociadas a ella a través de proteínas de andamiaje . [ 3 ] Todas las proteínas de la MNI están dispuestas de tal manera que sus N-terminales miran hacia el nucleoplasma y son el objetivo de varias quinasas. [ 8 ] Se sintetizan en uno de tres lugares: en el citoplasma, el RE citoplasmático o la membrana nuclear externa . Todas requieren localización en la MNI. [ 4 ] Dado que la membrana nuclear externa es continua con el retículo endoplasmático, es posible que las proteínas de la membrana nuclear interna se traduzcan en el retículo endoplasmático rugoso , por lo que las proteínas se mueven al núcleo por difusión lateral a través de un poro nuclear . [ 3 ] En este modelo, las proteínas difunden libremente desde el RE a la membrana nuclear interna, donde la asociación con la lámina nuclear o la cromatina las inmoviliza. [ 9 ] Una señal de localización nuclear no es suficiente para dirigir una proteína a la MNI, y el dominio N-terminal de LBR no puede translocarse al lumen nuclear si su tamaño aumenta de 22 a aproximadamente 70 kDa, lo que apoya esta visión. [ 10 ] La opinión actual es que las proteínas de la MNI sintetizadas en el citoplasma se transportan a la MNI a través de complejos de poros nucleares (NPC). [ 4 ]

Posible papel en la diferenciación celular

Se ha propuesto que las proteínas de unión/modificación de la cromatina incrustadas en la membrana nuclear interna podrían ser fundamentales para determinar la identidad de las células recién diferenciadas. Los dominios nucleoplásmicos de dichas proteínas pueden interactuar con la cromatina para crear un andamiaje y restringir la conformación de los cromosomas en tres dimensiones. Estas proteínas de la membrana nuclear interna (MNI) podrían funcionar simplemente restringiendo el movimiento de la cromatina unida, reclutando proteínas remodeladoras de la cromatina o mediante actividad enzimática intrínseca. Las interacciones entre las MNI y la cromatina provocan que algunos segmentos de la cromatina estén más expuestos al nucleoplasma que otros. [ 11 ]

Una vez establecidas las interacciones INM:cromatina tras la formación de la envoltura nuclear [ 12 ] , las proteínas nucleares solubles pueden unirse a los segmentos cromosómicos expuestos [ 13 ] . Dichas proteínas podrían incluir enzimas que modifican las histonas —como metilasas y acetilasas— que actúan para alterar la conformación tridimensional de la cromatina, así como proteínas de unión al ADN —como helicasas, girasas y factores de transcripción— que participan en el desenrollamiento/formación de bucles del ADN y/o en el reclutamiento de la holoenzima RNAP [ 14 ] [ 15 ] . Esto promoverá la transcripción de algunos genes y regulará negativamente o impedirá la transcripción de otros. Por lo tanto, el andamiaje nuclear impone límites a los genes que pueden y no pueden expresarse dentro de una célula determinada y, por consiguiente, puede servir de base para la identidad celular [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] .

Una vez sintetizadas todas las proteínas reguladoras, etc., y establecida la estructura nuclear, la célula adquiere su propio perfil de expresión específico. Esto le permite sintetizar enzimas y receptores específicos, característicos de su función particular. Se predice que la estructura nuclear es relativamente permanente para un tipo celular determinado, pero la inducción de una vía de señalización —mediante la unión de un ligando, el contacto célula-célula u otro mecanismo— puede modificar temporalmente el perfil de expresión. Cuando dicha señal altera la expresión de genes que codifican para la matriz nuclear interna (MNI) o enzimas modificadoras de la cromatina, puede inducir la diferenciación hacia un tipo celular diferente. Por lo tanto, la Teoría de la Estructura Nuclear predice que la división celular simétrica ocurre cuando una célula hija contiene el mismo conjunto de MNI que la célula madre. Por el contrario, se espera que la división celular asimétrica dé como resultado células madre e hijas con perfiles de MNI diferentes.

Se espera que el perfil INM de células estrechamente relacionadas (p. ej., linfocitos T cooperadores CD4+ TH1 y TH2) sea más similar que el de células más distantemente relacionadas (p. ej., linfocitos T y linfocitos B). Se espera que el grado de complementariedad del INM sea aproximadamente proporcional al grado de parentesco (p. ej.,  el porcentaje de complementariedad con los linfocitos T cooperadores TH1 será: TH2 > CD8+ > linfocito B > eritrocito > cardiomiocito). Algunas células muy estrechamente relacionadas pueden tener INM similares, pero los cambios transitorios en la expresión —p. ej., en respuesta a señales extracelulares— podrían posiblemente conducir a cambios más permanentes en el perfil de expresión al alterar las tasas de transcripción de enzimas modificadoras de la cromatina, moduladores transcripcionales u otras proteínas reguladoras. [ 19 ]

Ejemplos

Modificaciones postraduccionales

Las modificaciones postraduccionales de las proteínas INM desempeñan un papel fundamental en su modulación funcional. Por ejemplo, el receptor de lamina B, el polipéptido 1 asociado a la lámina y el polipéptido 2 asociado a la lámina son dianas de diferentes quinasas de proteínas . [ 8 ] La fosforilación de los residuos de arginina y serina controla la interacción del LBR con otras subunidades del complejo LBR y se ha propuesto que modula la interacción con la cromatina. [ 21 ]

Enfermedad

Laminopatías

La amplia gama de enfermedades que involucran las laminas y sus proteínas asociadas de la membrana nuclear interna se denominan colectivamente laminopatías. [ 22 ] Las mutaciones en el gen EDM , que codifica la proteína INM emerina , pueden ser la causa de la distrofia muscular de Emery-Dreifuss ligada al cromosoma X. [ 2 ] Dado que las mutaciones en las laminas causan la forma autosómica dominante de la distrofia muscular de Emery-Dreifuss, y se sabe que las laminas y la emerina interactúan, se ha planteado la hipótesis de que la enfermedad muscular es causada por un defecto estructural en la envoltura nuclear provocado por una disfunción en una de estas proteínas. [ 1 ] Las mutaciones en el gen LBR , que codifica el receptor de la lamina B, causan la anomalía de Pelger-Hüet . [ 23 ]

Cáncer

Las células tumorales suelen presentar una estructura nuclear aberrante, que los patólogos utilizan en el diagnóstico. Dado que los cambios en la envoltura nuclear se corresponden con cambios funcionales en el núcleo, los cambios morfológicos en este podrían estar implicados en la carcinogénesis . Las funciones reguladoras de las proteínas de la membrana nuclear interna sugieren firmemente esta posibilidad. [ 24 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Holmer, L.; Worman, HJ (2001). " Proteínas de la membrana nuclear interna: funciones y direccionamiento" . Cellular and Molecular Life Sciences . 58 (12): 1741– 7. doi : 10.1007 / PL00000813 . PMC 11337314. PMID 11766875. S2CID 20902309 .   
  2. 1 2 Méndez-López, Iván; Worman, Howard J. (2012). "Proteínas de la membrana nuclear interna: Impacto en las enfermedades humanas". Chromosoma . 121 (2): 153– 67. doi : 10.1007/s00412-012-0360-2 . PMID 22307332 . S2CID 17006310 .  
  3. 1 2 3 4 Senior, Alayne; Gerace, Larry (1988). "Proteínas de membrana integrales específicas de la membrana nuclear interna y asociadas con la lámina nuclear" . The Journal of Cell Biology . 107 (6): 2029– 36. doi : 10.1083/jcb.107.6.2029 . PMC 2115672. PMID 3058715 .  
  4. 1 2 3 Burns, Laura T; Wente, Susan R (2012). "Tráfico hacia territorio inexplorado de la envoltura nuclear" . Current Opinion in Cell Biology . 24 (3): 341– 9. doi : 10.1016/j.ceb.2012.01.009 . PMC 3518394. PMID 22326668 .  
  5. ↑ Gruenbaum, Yosef; Margalit, Ayelet; Goldman, Robert D.; Shumaker, Dale K.; Wilson, Katherine L. (2005). "La lámina nuclear alcanza la madurez". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 6 (1): 21– 31. doi : 10.1038/nrm1550 . PMID 15688064 . S2CID 23848053 .  
  6. ↑ Segura-Totten, Miriam; Wilson, Katherine L. (2004). "BAF: Funciones en la cromatina, la estructura nuclear y la integración de retrovirus". Trends in Cell Biology . 14 (5): 261– 6. doi : 10.1016/j.tcb.2004.03.004 . PMID 15130582 . 
  7. ↑ Zhao, Rui; Bodnar, Megan S; Spector, David L (2009). "Nuclear neighborhoods and gene expression" . Current Opinion in Genetics & Development . 19 (2): 172– 9. doi : 10.1016/j.gde.2009.02.007 . PMC 2677118 . PMID 19339170 .  
  8. 1 2 Georgatos, Spyros D. (2001). "La membrana nuclear interna: ¿Simple o muy compleja?" . The EMBO Journal . 20 (12): 2989– 94. doi : 10.1093/emboj/20.12.2989 . PMC 150211 . PMID 11406575 .  
  9. ↑ González, Jose M.; Andrés, Vicente (2011). "Síntesis, transporte e incorporación a la envoltura nuclear de las láminas de tipo A y las proteínas de la membrana nuclear interna". Biochemical Society Transactions . 39 (6): 1758– 63. doi : 10.1042/BST20110653 . hdl : 20.500.12105/7657 . PMID 22103521 . 
  10. ↑ Soullam, Bruno; Worman, Howard J. (1995). "Señales y características estructurales involucradas en la localización de proteínas de membrana integrales en la membrana nuclear interna" . The Journal of Cell Biology . 130 (1): 15– 27. doi : 10.1083/jcb.130.1.15 . PMC 2120512. PMID 7790369 .  
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