Instituto Pasteur

El centro contra la rabia, dirigido por Jacques-Joseph Grancher y Émile Roux, se había superpoblado tanto que se hizo necesario construir un edificio al que Pasteur ya había llamado «Instituto Pasteur» mucho antes de su construcción. Pasteur delegó la tarea del proyecto y de la creación del nuevo edificio, situado en la rue Dutot, a dos de sus colegas, Grancher y Émile Duclaux . ^{[ 3 ] : 65}

Desde sus inicios, el Instituto experimentó dificultades económicas para las que necesitó la ayuda del gobierno, de algunos gobernantes extranjeros y de Madame Boucicaut, pero esta ayuda no afectó su independencia. ^{: 68}

Los estatutos redactados por Pasteur y posteriormente aprobados por Duclaux y Grancher definen, además de su absoluta libertad e independencia, la estructura interna del instituto: una división de rabia controlada por Grancher, una de ántrax en manos de Chamberland , quien también supervisaba el departamento de microbiología, mientras que Emile Roux se ocupaba de los métodos microbianos aplicados a la medicina.

Durante la Primera Guerra Mundial, el Instituto Pasteur priorizó la vacunación de las tropas contra la fiebre tifoidea, una enfermedad fácilmente contagiosa . En septiembre de 1914, el instituto logró suministrar 670 000 dosis de la vacuna y continuó produciéndola durante todo el conflicto.

Gabriel Bertrand , con la autorización de Roux, fabricó una granada a base de cloropicrina, y Fourneau descubrió la reacción química que condujo a la formación de cloruro de metilarsina.

En 1921, Albert Simard editó La réaction de fixation de l'alexine: son application au diagnostic sérologique de la peste, ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} "obra del Instituto Pasteur de París, laboratorio de la peste". ^{[ 7 ]}

En 1938, el instituto, a pesar de su relativa pobreza, construyó una división bioquímica y otra dedicada a la patología celular, cuya dirección se confió a Boivin (quien luego descubrió las endotoxinas que se encuentran en el cuerpo del germen y se liberan después de su muerte). Durante el mismo período, Andre Lwoff asumió la dirección de una nueva rama de fisiología microbiana construida en la rue Dutot. ^{[ 3 ] : 205} La movilización general después de la declaración de guerra de Francia contra Alemania, en septiembre de 1939, vació el Instituto y redujo significativamente sus actividades, ya que los miembros de edad y condición apropiadas fueron reclutados en el ejército, pero la ausencia casi total de batallas durante los primeros meses del conflicto ayudó a mantener la situación sanitaria en el frente. Después de la ocupación de Francia, los alemanes nunca intentaron obtener información de la investigación del instituto; su confianza en la ventaja de Alemania en este campo disminuyó su curiosidad, y su único interés fue en los sueros y vacunas que podía proporcionar a sus tropas o a los auxiliares europeos que reclutaron. Esta libertad relativa permitió que el instituto se convirtiera, durante los dos años posteriores a la ocupación, en una farmacia para la Resistencia gracias a la iniciativa de Vallery-Radot, sobrino de Pasteur. Los alemanes comenzaron a sospechar del personal del instituto solo después de un brote de tifus en una división de la Wehrmacht que estaba estacionada cerca de París antes de ser enviada al frente ruso. ^{[ 3 ] : 209–210} Posteriormente se descubrió que la causa de la epidemia se debía a que un miembro del Instituto robó un cultivo del germen responsable de la enfermedad y, con la colaboración de un cómplice, infectó una gran cantidad de mantequilla utilizada para alimentar a las tropas alemanas. El hecho de que la epidemia se propagara después de que los alemanes vendieran parte de la mantequilla a civiles fue prueba de que el brote no fue causado por la calidad del agua local. Posteriormente, las autoridades alemanas ordenaron que los almacenes del instituto que contenían cultivos microbianos solo podían ser abiertos por miembros autorizados; problemas de seguridad similares también los indujeron a exigir listas completas de los nombres y funciones del personal; La falta de nombres provocó que los alemanes enviaran a dos biólogos, el Dr. Wolmann y su esposa, así como a otros tres ayudantes de laboratorio, a un campo de concentración. El instituto no fue un lugar de atrincheramiento alemán ni siquiera durante las batallas por la liberación de París debido al honor y respeto que inspiraba, así como por temor a que involucrarlo en cualquier tipo de conflicto pudiera "liberar los fantasmas de enfermedades erradicadas hace mucho tiempo". ^{[ 3 ] : 213}

A finales de 1973, la situación económica del instituto era tan preocupante que sus problemas despertaron el interés público: nadie podía creer que una institución destinada a proporcionar vacunas y sueros a más de cincuenta millones de personas pudiera estar atravesando graves dificultades financieras, una institución que, además, se creía protegida por el gobierno y, por lo tanto, a salvo de la quiebra. Las causas de la decadencia que llevó al instituto a la ruina financiera fueron numerosas, pero la mayoría estaban relacionadas con sus actividades comerciales e industriales y su gestión. Esto afectó tanto a la rama de investigación como a la de producción: la rama de investigación no recibía fondos suficientes y la rama de producción, que perdía terreno en el mercado frente a los nuevos laboratorios privados, se veía paralizada por la maquinaria obsoleta.

En 1968, la rabia reapareció en Francia tras haber sido erradicada en 1924. A pesar de que su renombre inicial se debió al descubrimiento de la vacuna contra la rabia, el Instituto Pasteur fue finalmente reemplazado por otras empresas farmacéuticas en la producción de vacunas. A pesar de sus problemas financieros, sus miembros lograron producir más de 400 000 dosis de la vacuna contra la gripe de Hong Kong ese mismo año.

En 1971, Jacques Monod anunció una nueva era de modernización y desarrollo: esto se simbolizó con la construcción de una nueva fábrica donde se reunirían todos los departamentos de producción. Su construcción costó cuarenta y cinco millones de francos, y el Gobierno otorgó al instituto una suma de veinte millones de francos para cubrir el déficit, seguida de la iniciativa popular de aceptar también un papel en el reparto de las responsabilidades financieras. ^{[ 3 ] : 258}

El Instituto Pasteur fue el primero en Europa en cultivar y secuenciar el genoma de lo que más tarde se denominó coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2), causante de la pandemia de COVID-19 , el 29 de enero de 2020. ^{[ 8 ]} El instituto depositó las secuencias completas de las muestras del virus tomadas de dos de los primeros casos franceses en la plataforma de base de datos GISAID . ^{[ 9 ] [ 10 ]} El instituto también ha participado en la investigación y el desarrollo de pruebas y modelos epidemiológicos, incluso en África a través de sus instituciones asociadas. ^{[ 11 ]}

En 2020, Pasteur participó en el desarrollo de una vacuna contra la COVID-19 en colaboración con Merck & Co. , pero este proyecto se abandonó en enero de 2021 tras ensayos clínicos fallidos . ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

El Instituto Pasteur de Camboya fue una institución clave involucrada en la respuesta de salud pública durante la pandemia de COVID-19 en Camboya , además de realizar investigaciones sobre el SARS-CoV-2. ^{[ 15 ] [ 16 ]} El Instituto Pasteur de Dakar también participó en la respuesta sanitaria de Senegal . ^{[ 11 ]}

Poco después de la inauguración del instituto, Roux, ahora menos ocupado en la lucha contra la rabia, retomó en un nuevo laboratorio, con la ayuda de un nuevo colega, Yersin , sus experimentos sobre la difteria. Esta enfermedad solía matar a miles de niños cada año: una afección asociada, conocida como crup , creaba membranas falsas en la garganta de los pacientes, provocando su muerte por asfixia. Victor Hugo la denominó «horrible monstruo, gavilán de las sombras» en su obra El arte de ser abuelo . El pintor Albert Gustaf Aristides Edelfelt realizó un cuadro que retrata a Pasteur en su laboratorio mientras intentaba curar esta enfermedad.

Roux y Yersin cultivaron el bacilo que la causa y estudiaron, gracias a varios experimentos que realizaron en conejos, su poder patógeno y síntomas, como la parálisis de los músculos respiratorios . ^{[ 3 ] : 73} Es esta última consecuencia de la difteria la que proporcionó a los dos investigadores una pista sobre la naturaleza de la enfermedad, ya que es causada por una intoxicación debida a una toxina introducida en el organismo por el bacilo, que mientras secreta este veneno particular puede multiplicarse: por lo tanto, se inclinaron a pensar que el bacilo debía su virulencia a la toxina. Después de filtrar el cultivo microbiano de Corynebacterium diphtheriae e inyectarlo en los animales de laboratorio, pudieron observar todos los signos típicos de la enfermedad. Roux y Yersin establecieron que se trataba de un nuevo tipo de bacilo, capaz no solo de proliferar y reproducirse abundantemente, sino también de esparcir simultáneamente un potente veneno, y dedujeron que podía actuar como antígeno, si lograban superar el delicado momento de su inyección, especialmente peligroso debido a la toxina. ^{[ 3 ] : 74}

Algunos investigadores alemanes también habían descubierto la toxina diftérica e intentaban inmunizar a algunos conejillos de indias mediante una vacuna: uno de ellos, Von Behring , alumno de Robert Koch , afirmó haber logrado atenuar pequeñas dosis de la toxina. Sin embargo, Roux no estaba convencido de este resultado, ya que se desconocían los efectos secundarios del procedimiento, y prefería la seroterapia, puesto que más de un estudio de laboratorio, como el realizado por Charles Richet, demostraba que el suero de un animal vacunado contra la enfermedad contenía los anticuerpos necesarios para combatirla. El suero antidiftérico, capaz de aglutinar las bacterias y neutralizar la toxina, se obtenía de un caballo inoculado con el virus y se separaba de la sangre extraída de la vena yugular del animal.

Roux necesitaba probar la eficacia del producto que había desarrollado. Para ello, se seleccionaron dos grupos de niños de dos hospitales diferentes: en el primero, que recibió el suero, sobrevivieron 338 de 449 niños; en el segundo, tratado con las terapias habituales, solo sobrevivieron 204 de 520. Una vez publicados los resultados por el periódico Le Figaro , se abrió una colecta para recaudar el dinero necesario para dotar al Instituto del número de caballos necesarios para producir suficiente suero y satisfacer la demanda nacional. ^{[ 3 ] : 82}

Después de la muerte de Duclaux, Roux ocupó su lugar como director del instituto, y la última investigación que realizó fue sobre la sífilis , una enfermedad peligrosa debido a sus efectos inmediatos y las repercusiones hereditarias que resultan de ella. A pesar del considerable trabajo de Fournier , el mercurio líquido de van Swieten seguía siendo la única cura conocida, aunque sus resultados eran dudosos. La búsqueda de un remedio más fuerte contra esta enfermedad se vio dificultada porque la mayoría de los animales son inmunes a ella; por lo tanto, no fue posible experimentar con posibles curas y estudiar sus probables efectos secundarios. ^{[ 3 ] : 128} El Treponema pallidum (el germen de la sífilis) de transmisión sexual, detectado por dos biólogos alemanes, Schaudinn y Hoffmann , afecta solo a la raza humana , donde reside en el esperma, ulceraciones y cánceres que puede causar , y, como se descubriría más tarde, a algunos simios antropoides, especialmente chimpancés. Tanto Roux como Metchnikoff, tras descubrir que este tipo de simio podía contagiarse de la enfermedad, contribuyeron a la investigación para la creación de una vacuna, mientras que Bordet y Wassermann elaboraron una solución capaz de detectar la presencia del germen en la sangre humana. Si bien aún no era una solución completamente fiable, representó un avance con respecto a los medicamentos anteriores utilizados contra la sífilis. ^{[ 3 ] : 129}  

Ilya Ilyich Mechnikov ya había publicado el «principio de inmunización» durante su exilio voluntario en Italia, donde realizó algunos estudios cuyos resultados comunicó rápidamente a Pasteur. La teoría de la fagocitosis se basa en la idea de que los fagocitos son células capaces de engullir cuerpos extraños, y sobre todo bacterias, introducidos en un organismo. Biólogos alemanes opuestos a su doctrina, la teoría humoral, afirmaron haber encontrado en el suero de Roux algunas sustancias capaces de revelar la presencia de microbios y asegurar su destrucción si se estimulaban adecuadamente. El científico alemán Eduard Buchner se refirió a estas sustancias como «alexina», y otros dos biólogos, Von Behring y Kitasato, demostraron su poder lítico contra las bacterias. ^{[ 3 ] : 83} En 1894, uno de estos científicos publicó el resultado de un experimento que parecía refutar las ideas de Metchnikoff: utilizando el vibrio del cólera, descubierto diez años antes por Robert Koch, como antígeno , Richard F. J. Pfeiffer lo introdujo en el abdomen de un conejillo de indias ya vacunado contra esta enfermedad, y pudo observar la destrucción del vibrio en el plasma sanguíneo local, sin la participación de los fagocitos. Ni siquiera este estudio pudo hacer tambalear la creencia y la fe de Metchnikoff en su teoría, y sus ideas, así como las de Pfeiffer y Buchner, contribuirían a la elaboración de la teoría actual del sistema inmunitario.

Yersin, tras su investigación con Roux, abandonó abruptamente el Instituto por motivos personales. La noticia de un violento brote de peste en Yunman le permitió demostrar su potencial, ya que fue convocado, como becario de Pasteur, para realizar investigaciones microbiológicas sobre la enfermedad. La peste con la que tuvo que lidiar fue la peste bubónica , que se reconoce la mayoría de las veces por los abscesos, conocidos como bubones , que provoca en sus víctimas. Yersin buscó el germen responsable de la infección específicamente en estas manchas de peste, tumores causados ​​por la inflamación de los ganglios linfáticos, que se vuelven negros debido a la necrosis del tejido. ^{[ 3 ] : 91} Después de muchos exámenes microscópicos, pudo afirmar que en la mayoría de los casos la bacteria de la peste bubónica se encontraba en estos bubones; pero mientras tanto, el científico japonés Kitasato también declaró haber aislado la bacteria, aunque la descripción que proporcionó difería de la dada por Yersin. Por lo tanto, aunque en un principio la comunidad científica lo denominó "bacilo de Kitasato-Yersin", posteriormente se le conocería por el nombre de este último, ya que el identificado por Kitasato, un tipo de estreptococo, no se encuentra en los ganglios linfáticos.

Sin embargo, fue Paul-Louis Simond quien primero comprendió y describió la etiología de la peste y su modalidad de contagio: observó pequeñas picaduras de pulgas en los cuerpos de las personas afectadas, las cuales también encontró en los cuerpos de las ratas muertas relacionadas con la peste, y dedujo que las pulgas portadoras de la bacteria eran su verdadero vector o fuente, y que transmitían la enfermedad saltando de los cuerpos de las ratas muertas a los humanos y picándolos. ^{[ 3 ] : 94}

A principios del siglo XX, la mejora de las condiciones de vida y el desarrollo de una concepción más amplia de la higiene produjeron una ligera disminución de los casos de tuberculosis en Francia; sin embargo, los laboratorios del instituto, como muchos otros, continuaron intentando encontrar entre las numerosas singularidades del bacilo de Koch aquella que les permitiera hallar un antídoto. Inmediatamente después de haber descubierto el bacilo, Koch intentó en vano crear una vacuna contra él; sin embargo, la inyección del filtrado que había preparado, posteriormente llamado tuberculina , tenía el efecto de revelar quién padecía tuberculosis y quién no, provocando en estos últimos —y no en los primeros— fiebre y leves temblores.

El periódico del instituto estaba lleno en ese momento de artículos sobre tuberculosis, algunos de los cuales fueron escritos por Albert Calmette , quien extendió su investigación a una categoría socioprofesional que se vio extremadamente afectada por ella, es decir, los mineros en quienes esta enfermedad a menudo se anticipa o se acompaña de silicosis y anquilostomiasis (causada por un pequeño gusano intestinal que crea un estado de anemia propicio para la tuberculosis). ^{[ 3 ] : 140} Después de encontrar una mejor solución para la anquilostomiasis, se centró en crear una vacuna utilizando el bacilo responsable de la tuberculosis bovina, muy similar al humano, ya que causaba casi los mismos síntomas. Habiendo observado que la mayoría de los Actinomycetales son saprófitos, que pueden sobrevivir fuera de los organismos vivos, con la ayuda de un veterinario, Camille Guerin , intentó crear un ambiente para el bacilo que, con el tiempo, alteró sus características eliminando la virulencia y dejando solo el poder antigénico.

El entorno considerado apropiado para la desnaturalización de Mycobacterium bovis fue un compost de patatas cocidas en la bilis de un buey tratado con glicerina . Calmette lo reinseminó cada tres semanas durante trece años, comprobando la disminución de la patogenicidad del bacilo. Tras haber perdido por completo su virulencia, el germen de tuberculosis bovina cultivado con su método se convirtió en la principal arma profiláctica contra la tuberculosis humana y contribuyó a reducir considerablemente la frecuencia de esta enfermedad.

Mientras experimentaba con chimpancés en Kindia , Calmette también descubrió que puede debilitar notablemente algunas manifestaciones de la lepra ; su bacilo presenta algunas similitudes con el de Koch. ^{[ 3 ] : 186} 

En Saigón, Albert Calmette también creó la primera sucursal en el extranjero del instituto, donde produjo una cantidad suficiente de vacunas contra la viruela y la rabia para satisfacer las necesidades de la población e inició un estudio sobre serpientes venenosas, en particular las cobras. Durante estos estudios, Calmette descubrió que la potencia del veneno, así como la del tétanos , podía contrarrestarse con el uso de hipocloritos alcalinos, y pudo, por lo tanto, crear un suero eficaz si se inyectaba inmediatamente después de la mordedura de la cobra. De regreso en Francia, adquirió suficientes serpientes para continuar su trabajo y crear un suero para la población local. ^{[ 3 ] : 98}

El científico y escritor Charles Nicolle , durante su estancia en Túnez, estudió la transmisión del tifus epidémico , conocido por las manchas rojas que dejaba en los enfermos y que desaparecían antes de su muerte. Su descubrimiento sobre el modo de transmisión se produjo durante una visita al hospital: a los pacientes se les lavaba y se les proporcionaba ropa limpia al ingresar, y no se registraban nuevos casos dentro del hospital. Esto le hizo comprender que el vector de la enfermedad eran los piojos que se desechaban con la ropa de los pacientes. ^{[ 17 ]} Nicolle logró convencer a Hélène Sparrow para que fuera jefa del laboratorio en Túnez. Ella había trabajado con Rudolf Weigl , quien había desarrollado una vacuna, y pudo introducirla en Túnez como el inicio de un programa de salud pública para controlar la enfermedad. ^{[ 18 ]} Sin embargo, otros tres científicos también identificaron la bacteria responsable de la enfermedad: Ricketts , Russell Morse Wilder (1885-1959) y Prowazek , quien la denominó Rickettsia prowazekii . ^{[ 3 ] : 101}

Durante el verano de 1900, el calor extremo y la escasez de agua en París, generalmente asegurada por el canal Ourcq y el acueducto de la Dhuis, obligaron a las autoridades a bombear agua directamente del Sena , lo que, a pesar de filtrarla, provocó un brote repentino y alarmante de casos de fiebre tifoidea en París . La causa de la enfermedad, un bacilo descubierto casi veinte años antes por el bacteriólogo alemán Karl Joseph Eberth y que se asemeja a una araña sin cuerpo, estaba constantemente presente en este río, y ni siquiera verter grandes cantidades de ozono y permanganato de cal en su agua fue suficiente para exterminar la bacteria. ^{[ 3 ] : 111} La dificultad para crear una vacuna se debe a la naturaleza de las endotoxinas del germen. A diferencia de la difteria, que libera toxinas mediante secreción exocitótica, los patógenos de la fiebre tifoidea encapsulan endotoxinas que sobreviven incluso después de la muerte del bacilo.

Después de trabajar en la división de rabia de Rue Vaquelin y estudiar el microbio que causa la disentería , André Chantemesse colaboró ​​con un bacteriólogo más joven, Georges-Fernand Widal . Juntos, lograron inmunizar cobayas inoculándolas con bacterias muertas tratadas con calor, poniendo en tela de juicio la noción de que solo las bacterias debilitadas, no muertas, pueden usarse para inmunizar. ^{[ 3 ] : 112} Concluyeron que una serie de tres o cuatro inyecciones tempranas de dichas bacterias inactivadas por calor pueden inmunizar eficazmente contra el desarrollo de la enfermedad, ya que las endotoxinas por sí solas son suficientes para desencadenar la producción de anticuerpos.

En cuanto a la medicina curativa , fue en 1911 cuando despegó en el Instituto Pasteur, cuando Ernest Fourneau creó el Laboratorio de Química Medicinal , que dirigió hasta 1944, y del que surgieron numerosos fármacos, entre los que cabe mencionar el primer tratamiento con arsénico pentavalente ( Stovarsol ), el primer antagonista sintético de los receptores alfa-adrenérgicos (Prosympal), el primer antihistamínico ( Piperoxan ), el primer fármaco activo sobre la frecuencia cardíaca (Dacorene) o el primer relajante muscular sintético no despolarizante ( Flaxedil ). El descubrimiento de las propiedades terapéuticas de la sulfanilamida por Tréfouël, Nitti y Bovet, en el laboratorio de Fourneau, allanó el camino para la sulfamidoterapia . ^{[ 19 ] [ 20 ]}

El trabajo realizado en el nuevo pabellón por Duclaux esclareció cómo el cuerpo humano lleva a cabo algunas de sus funciones vitales y descubrió el papel de una diastasa . Fue crucial para resolver una controversia surgida entre Pasteur y Berthelot tras la publicación del ensayo póstumo de Claude Bernard sobre la naturaleza de los agentes implicados en algunas transformaciones que ocurren dentro de las plantas, como la fermentación. Mientras que Pasteur creía que la única sustancia implicada en el proceso de fermentación era la levadura, Bernard —y Berthelot, a su manera— creía que intervenía algún otro fermento soluble: el químico alemán Eduard Buchner demostró posteriormente la existencia de este «fermento», una diastasa intracelular a la que denominó «zimasa», lo que hoy conocemos como enzimas . El estudio de Duclaux sobre el metabolismo de los nutrientes no tuvo aplicaciones prácticas inmediatas, pero posteriormente reveló la amplitud del campo de las enzimas y abrió nuevos caminos que llevarían a la biología a ampliar el conocimiento sobre los mecanismos de la vida a nivel molecular. ^{[ 3 ] : 119}