Curare

En 1895, el farmacólogo Rudolf Boehm intentó clasificar los diversos venenos alcaloides según los recipientes utilizados para su preparación. Creía que el curare podía clasificarse en tres tipos principales, como se muestra a continuación. Sin embargo, por muy útil que pareciera, pronto quedó obsoleto. Richard Gill, un recolector de plantas, descubrió que los pueblos indígenas comenzaron a utilizar diversos recipientes para sus preparaciones de curare, invalidando así la clasificación propuesta por Boehm. ^{[ 3 ]}

• Curare de bambú o de tubo: Compuesto principalmente por la toxina D-tubocurarina , este veneno se encuentra envasado en tubos huecos de bambú. El curare de bambú se obtiene de Chondrodendron y otros géneros de la familia Menispermaceae . Según sus valores _{de LD50} , se considera que el curare de bambú es el más tóxico.
• Pot curare: compuesto principalmente por componentes alcaloides protocurarina (el ingrediente activo), protocurina (de baja toxicidad) y protocuridina (no tóxica) procedentes de Menispermaceae y Loganiaceae / ­ Estricnáceas. Este subtipo se encontró originalmente empaquetado en macetas de terracota .
• Curare de calabaza o calabaza de enredadera : compuesto principalmente de C.  toxiferina  I , este veneno, derivado de Loganiaceae/ ­ La familia Strychnaceae, por sí sola, se envasaba originalmente en calabazas huecas.

Manske también observó en su obra de 1955, Los alcaloides :

Los resultados de los primeros trabajos [anteriores a 1900] fueron muy imprecisos debido a la complejidad y variación de la composición de las mezclas de alcaloides involucradas  [...] estos eran alcaloides impuros, no cristalinos  [...] Casi todas las preparaciones de curare eran y son mezclas complejas, y muchas de las acciones fisiológicas atribuidas a las primeras preparaciones curarizantes se debieron indudablemente a impurezas, particularmente a otros alcaloides presentes. Las preparaciones de curare ahora se consideran de dos tipos principales: las de Chondrodendron u otros miembros de la familia Menispermaceae y las de Strychnos , un género de la familia Loganiaceae [ahora Strychnaceae]. Algunas preparaciones pueden contener alcaloides de ambos  [...] y la mayoría tiene otros ingredientes secundarios. ^{[ 3 ]}

El curare era utilizado como veneno paralizante por muchos pueblos indígenas sudamericanos. Dado su elevado coste para la guerra, se empleaba principalmente para la caza. ^{[ 4 ]} La presa era alcanzada por flechas o dardos de cerbatana impregnados en curare, lo que provocaba asfixia debido a la incapacidad de los músculos respiratorios de la víctima para contraerse. En particular, el kalinago , pueblo indígena de las Antillas Menores en el Caribe , utilizaba este veneno en las puntas de sus flechas. ^{[ 5 ]} Además, el pueblo yagua , indígena de Colombia y el noreste de Perú, utilizaba comúnmente estas toxinas mediante cerbatanas para alcanzar presas a una distancia de 30 a 40 pasos . ^{[ 6 ]}

Debido a su popularidad entre los pueblos indígenas como medio para paralizar a sus presas, algunas tribus crearon monopolios en la producción de curare. De esta manera, el curare se convirtió en un símbolo de riqueza entre las poblaciones indígenas. ^{[ 4 ]}

En 1596, Sir Walter Raleigh mencionó el veneno para flechas en su libro El descubrimiento del gran, rico y hermoso imperio de Guayana (que relata sus viajes por Trinidad y Guayana ), aunque el veneno que describió posiblemente no era curare. ^{[ 7 ]} En 1780, el abad Félix Fontana descubrió que actuaba sobre los músculos voluntarios en lugar de sobre los nervios y el corazón. ^{[ 8 ]} En 1832, Alexander von Humboldt dio el primer relato occidental de cómo los nativos del río Orinoco preparaban la toxina a partir de plantas . ^{[ 9 ]}

Durante 1811-1812, Sir Benjamin Collins Brody experimentó con curare ( woorara ). ^{[ 10 ] [ 11 ]} Fue el primero en demostrar que el curare no mata al animal y que la recuperación es completa si se mantiene artificialmente la respiración del animal. En 1825, Charles Waterton describió un experimento clásico en el que mantuvo viva a una burra curarizada mediante respiración artificial con un fuelle a través de una traqueostomía . ^{[ 12 ]} A Waterton también se le atribuye haber introducido el curare en Europa. ^{[ 13 ]} Robert Hermann Schomburgk , botánico de formación, identificó la enredadera como perteneciente al género Strychnos y le dio el nombre ahora aceptado de Strychnos toxifera . ^{[ 14 ]}

George Harley (1829–1896) demostró en 1850 que el curare ( wourali ) era eficaz para el tratamiento del tétanos y la intoxicación por estricnina . ^{[ 15 ] [ 16 ]} En 1857, Claude Bernard (1813–1878) publicó los resultados de sus experimentos en los que demostró que el mecanismo de acción del curare era el resultado de la interferencia en la conducción de los impulsos nerviosos desde el nervio motor hasta el músculo esquelético , y que esta interferencia ocurría en la unión neuromuscular . ^{[ 17 ] [ 18 ]} Desde 1887, el catálogo de Burroughs Wellcome incluía bajo su marca «Tabloids», tabletas de curare de 1/12 de grano (5,4 mg  ) (precio: 8  chelines) para su uso en la preparación de una solución para inyección hipodérmica. En 1914, Henry Hallett Dale (1875–1968) describió las acciones fisiológicas de la acetilcolina . ^{[ 19 ]} Veinticinco años después, demostró que la acetilcolina es responsable de la transmisión neuromuscular , la cual puede ser bloqueada por el curare. ^{[ 20 ]}

La toxina más conocida e históricamente más importante (debido a sus aplicaciones médicas) es la d- tubocurarina . Harold King, de Londres, que trabajaba en el laboratorio de Sir Henry Dale , aisló pequeñas cantidades de tubocurarina de una muestra de museo de curare de origen incierto en 1935. ^{[ 21 ]} King también propuso la estructura química de la tubocurarina en 1935, aunque en 1970 se demostró que uno de los dos átomos de nitrógeno es terciario en lugar de cuaternario. ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} En 1943, Oskar Wintersteiner y JD Dutcher, investigadores del Instituto Squibb para la Investigación Médica, aislaron tubocurarina con alto rendimiento de curare preparado a partir de la especie identificada Chondrodendron tomentosum . ^{[ 25 ]} Su trabajo condujo al producto comercial de Squibb conocido como Intocostrin. ^{[ 26 ]}

Pascual Scannone, anestesiólogo venezolano ^{[ 27 ]} que se formó y especializó en la ciudad de Nueva York, realizó una extensa investigación sobre el curare como posible agente paralizante para pacientes durante procedimientos quirúrgicos. En 1942, se convirtió en la primera persona en Latinoamérica en utilizar curare durante un procedimiento médico cuando realizó con éxito una intubación traqueal en un paciente al que le administró curare para la parálisis muscular en el Hospital El Algodonal de Caracas, Venezuela. ^{[ 27 ]}

Tras su introducción en 1942, el curare y sus derivados se convirtieron en un agente paralizante ampliamente utilizado en procedimientos médicos y quirúrgicos. Posteriormente, fue reemplazado por varios agentes sintéticos similares al curare, como el pancuronio , que presentan un perfil farmacodinámico similar, pero con menos efectos secundarios. ^{[ 6 ]}

Los intentos aislados de usar curare durante la anestesia se remontan a 1912 por Arthur Lawen de Leipzig, ^{[ 33 ]} pero el curare llegó a la anestesia a través de la psiquiatría ( electroplexia ). En 1939, Abram Elting Bennett lo usó para modificar la terapia convulsiva inducida por metrazol . ^{[ 34 ]} Los relajantes musculares se usan en la anestesia moderna por muchas razones, como proporcionar condiciones operativas óptimas y facilitar la intubación de la tráquea. Antes de los relajantes musculares, los anestesiólogos necesitaban usar dosis más altas del agente anestésico, como éter , cloroformo o ciclopropano para lograr estos objetivos. Una anestesia tan profunda conllevaba el riesgo de matar a pacientes ancianos o con afecciones cardíacas.

Richard Evans Schultes inició su investigación de campo sobre las fuentes botánicas y la preparación del curare en 1941. Desde la década de 1930, se utilizaba en hospitales como relajante muscular. Descubrió que los diferentes tipos de curare requerían hasta 15 ingredientes y, con el tiempo, ayudó a identificar más de 70 especies que producían este fármaco.

En la década de 1940, se utilizó en algunas ocasiones durante cirugías, ya que se creyó erróneamente que era un analgésico o un anestésico. Los pacientes informaron sentir la intensidad total del dolor, aunque no podían hacer nada al respecto, puesto que estaban prácticamente paralizados. ^{[ 35 ]}

El 23 de enero de 1942, Harold Griffith y Enid Johnson administraron una preparación estandarizada de curare a un paciente sometido a una apendicectomía (para complementar la anestesia convencional. ^{[ 21 ]}

Los derivados del curare más seguros, como el rocuronio y el pancuronio , han reemplazado a la d-tubocurarina para la anestesia durante la cirugía. Cuando se usa con halotano, la d-tubocurarina puede causar una caída profunda de la presión arterial en algunos pacientes, ya que ambos fármacos son bloqueadores ganglionares . ^{[ 36 ]} Sin embargo, es más seguro usar d-tubocurarina con éter .

En 1954, Beecher y Todd publicaron un artículo que sugería que el uso de relajantes musculares (fármacos similares al curare) aumentaba la mortalidad por anestesia casi seis veces. ^{[ 37 ]} Esto fue refutado en 1956. ^{[ 38 ]}

Los anestesiólogos modernos disponen de una variedad de relajantes musculares para su uso en anestesia. La capacidad de producir relajación muscular independientemente de la sedación les ha permitido ajustar ambos efectos de forma independiente y sobre la marcha para garantizar que sus pacientes estén inconscientes de forma segura y suficientemente relajados para permitir la cirugía. El uso de fármacos bloqueadores neuromusculares conlleva el riesgo de despertar durante la anestesia .

A la preparación se le añaden diversas hierbas irritantes, insectos urticantes, gusanos venenosos y partes de anfibios y reptiles. Algunos de estos componentes aceleran el inicio de la acción o aumentan la toxicidad; otros impiden la cicatrización de la herida o la coagulación de la sangre.

Dado que la tubocurarina y los demás componentes del curare se unen reversiblemente a los receptores de ACh, el tratamiento para la intoxicación por curare implica la adición de un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChE), que detendrá la destrucción de la acetilcolina para que pueda competir con el curare. ^{[ 48 ]} Esto puede hacerse mediante la administración de inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) como la piridostigmina , ^{[ 49 ]} la neostigmina , la fisostigmina y el edrofonio . La acetilcolinesterasa es una enzima que se utiliza para descomponer el neurotransmisor acetilcolina (ACh) que queda en las sinapsis de las neuronas motoras . Los inhibidores mencionados, denominados fármacos "anticurare", se unen reversiblemente al sitio activo de la enzima, impidiendo su capacidad de unirse a su objetivo original, la ACh. Al bloquear la degradación de la ACh, los inhibidores de la AChE pueden aumentar eficazmente la cantidad de ACh presente en la unión neuromuscular. La acetilcolina acumulada corregirá entonces el efecto del curare activando a mayor velocidad los receptores que no han sido bloqueados por la toxina, restableciendo así la actividad de las neuronas motoras y el movimiento corporal.