Toxiferina

La toxiferina es especialmente útil como veneno para flechas debido a su mínima absorción por vía oral . Por ello, es seguro consumir el animal después de haber sido herido con una flecha impregnada de toxiferina. También se cree que, debido a su acción paralizante muscular, puede retener el glucógeno y el ATP, impidiendo su liberación tras la muerte y retrasando así el rigor mortis . Esto hace que la carne se mantenga tierna durante más tiempo y conserva su sabor. ^{[ 8 ]}

Al igual que el alcuronio, la toxiferina se clasifica como un fármaco bloqueador neuromuscular no despolarizante . Estos fármacos inhiben la transducción de señales mediante la inhibición competitiva , en este caso principalmente, de los nAChR de tipo muscular. ^{[ 10 ]} Sin embargo, la toxiferina se une 17 veces más fuertemente a los nAChR de tipo muscular que su análogo farmacológico, el alcuronio. ^{[ 9 ]} Se cree que la sal de amonio cuaternario que la toxiferina y sus análogos comparten con la acetilcolina es la razón de la afinidad de unión a los AChR. Se desconoce la razón exacta de la afinidad de unión especialmente alta de la toxiferina a, por ejemplo, los nAChR de tipo muscular. Se han realizado intentos para comprender la unión exacta de la toxiferina a los nAChR, pero los modelos están desactualizados. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Se sabe que la neostigmina es eficaz para revertir la inhibición competitiva de la toxiferina y sus análogos. ^{[ 13 ]} La neostigmina actúa inhibiendo la acetilcolinesterasa , lo que aumenta las concentraciones de acetilcolina para que pueda competir más con el fármaco bloqueador neuromuscular no despolarizante. De esta manera, la toxiferina puede liberarse en la circulación para su excreción. ^{[ 14 ]}

_La toxiferina I es un alcaloide indólico derivado de la triptamina . Posee una estructura dimérica , donde cada monómero contiene una sal _de amonio cuaternario . La estructura original, sin contraiones, tiene la fórmula molecular C₄₀H₄₆N₄O₂²⁺ _, [ ₁₅ ^{] mientras que la sal} _diclorurada tiene la fórmula molecular _{C₄₀H₄₆N₄O₂Cl₂ .} Los ^alcaloides son compuestos naturales básicos que contienen al menos un átomo de nitrógeno. [ 16 ^{] La toxiferina} se clasifica como un alcaloide bisindólico _{dimérico debido a su estructura simétrica} a partir de dos unidades monoméricas idénticas, cada una con un anillo de indol. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Se descubrió que existían una docena de tipos diferentes de toxiferina (designados como toxiferina I a XII), ^{[ 5 ]} pero las diferentes estructuras de la toxiferina II a XII no se han estudiado en gran detalle. La toxiferina tiene múltiples análogos que se investigan extensamente. Algunos de estos incluyen: bisnortoxiferina, caracurina V y alcuronio. La caracurina V es, al igual que la toxiferina, otra toxina curare que se encuentra naturalmente en Strychnos toxifera. ^{[ 19 ]} La caracurina V, a diferencia de los otros análogos, tiene un anillo cerrado formado entre los grupos hidroxilo y el anillo medio. Aunque la principal diferencia entre los análogos son los grupos laterales unidos al átomo de nitrógeno positivo, también llamado ion amonio cuaternario . El principal objetivo de la toxiferina y sus análogos son los receptores de acetilcolina . Es este ion amonio cuaternario que tanto la toxiferina como sus análogos comparten con la acetilcolina lo que les confiere su afinidad específica por estos receptores. Se cree que la diferencia en los grupos laterales hidroxilo, junto con los grupos laterales de amonio cuaternario, causa la variabilidad en la afinidad del receptor y la actividad metabólica , y con ello una variabilidad en las propiedades tóxicas de estos análogos. ^{[ 9 ]} De esto se puede concluir que los grupos laterales de la toxiferina, principalmente los unidos al amonio cuaternario, tienen un gran efecto sobre su reactividad y afinidad, pero hasta la fecha no existe ninguna investigación que pueda explicar de manera fiable la reactividad estructural de la toxiferina.

La toxiferina es un alcaloide indólico. Los alcaloides indólicos son los más grandes entre los alcaloides. Se sintetizan principalmente utilizando triptófano . ^{[ 20 ] [ 21 ]} Las subunidades diméricas de la toxiferina tienen una gran similitud con la estricnina y pueden ser un producto relacionado de su biosíntesis. Especialmente el aldehído intermedio de Wieland-Gumlich es muy similar a las subunidades diméricas de la toxiferina, aunque este carece del ion amonio cuaternario. La biosíntesis de la estricnina se resolvió en 2022. ^{[ 22 ]} También es posible sintetizar artificialmente la estricnina . No se conocen las vías biosintéticas exactas ni las posibles vías artificiales para sintetizar la toxiferina.

Se cree, sin embargo, que la toxiferina puede derivarse biosintéticamente del alcaloide indólico monoterpenoide estrictosidina . A su vez, la estrictosidina se deriva del alcaloide triptamina y del terpeno secologanina mediante la acción de la estrictosidina sintasa . ^{[ 23 ]}

Se sabe que la toxiferina ingresa al cuerpo de dos maneras diferentes: por vía oral mediante ingestión o por vía intravenosa aplicada a una punta afilada con fines letales. Cuando se ingiere por vía oral, la toxiferina se absorbe mínimamente en el plasma y no se considera peligrosa, a pesar de su alta potencia. Por lo tanto, la absorción intravenosa es la única forma de administración eficaz. ^{[ 6 ]}

Se ha investigado la distribución de la toxiferina en ratas . La toxiferina se distribuye por el cuerpo de forma similar a otros alcaloides curare no despolarizantes. Es una sustancia altamente soluble en agua y, por lo tanto, generalmente no es lipofílica . La toxiferina no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica . Se retiene principalmente en las placas motoras terminales y el nervio ciático , donde se une a receptores específicos. También se ha descubierto que la toxiferina se distribuye a tejidos con un alto contenido de mucopolisacáridos ácidos, como los discos intervertebrales y el cartílago de las costillas. ^{[ 24 ]} Se sabe que los alcaloides tienen afinidad por dichos polisacáridos a un pH extracelular ácido. ^{[ 25 ]}

La toxiferina no tiene vías metabólicas conocidas . Esto puede deberse a su baja lipofilicidad. Se ha demostrado que los compuestos de nitrógeno bis-cuaternario como la toxiferina dependen de su lipofilicidad para ser transportados a los sitios del hígado . ^{[ 26 ]} Por lo tanto, el hígado, que es el principal sitio de actividad metabólica, no puede ser alcanzado o es muy difícil. Al comparar la actividad metabólica de la toxiferina con la de su análogo más importante, el alcuronio, se observa que las cadenas laterales alílicas del alcuronio lo hacen más potente para la biotransformación que la toxiferina con sus cadenas laterales metilo . Esto hace que la duración de acción de la toxiferina sea significativamente más larga en comparación con el alcuronio. ^{[ 27 ]}

La toxiferina se excreta principalmente en la orina, aunque su eliminación renal es muy deficiente en comparación con su análogo, el alcuronio. La toxiferina posee una fuerte afinidad por los receptores, lo que, junto con su escasa excreción, provoca su rápida acumulación en el organismo tras su administración repetida. [ ^{24 ] [ 28 ] Esta} es otra razón por la que la toxiferina tiene una duración de acción especialmente prolongada en el organismo.