Ixazomib

Ixazomib (nombre comercial Ninlaro ) es un fármaco para el tratamiento del mieloma múltiple , ^{[ 5 ]} un tipo de cáncer de glóbulos blancos , ^{[ 6 ]} en combinación con otros fármacos. Se toma por vía oral en forma de cápsulas.

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, estreñimiento y recuento bajo de plaquetas . Al igual que el bortezomib anterior (que solo se puede administrar mediante inyección), actúa como un inhibidor del proteasoma , tiene la designación de medicamento huérfano en EE. UU. y Europa, y es un derivado del ácido borónico .

El medicamento fue desarrollado por Takeda . En Estados Unidos está aprobado desde noviembre de 2015 y en la Unión Europea desde noviembre de 2016.

Ixazomib se usa en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple en adultos después de al menos una terapia previa. ^{[ 7 ]} No hay experiencia con niños y jóvenes menores de 18 años. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

El estudio relevante para la aprobación incluyó a 722 personas. En este estudio, ixazomib aumentó el tiempo medio de supervivencia libre de progresión de 14,7 meses (en el grupo de estudio de placebo + lenalidomida + dexametasona, que incluyó a 362 personas) a 20,6 meses (bajo ixazomib + lenalidomida + dexametasona, 360 personas), lo que fue un efecto estadísticamente significativo ( p = 0,012). El 11,7 % de los pacientes en el grupo de ixazomib tuvo una respuesta completa al tratamiento, frente al 6,6 % en el grupo de placebo. La tasa de respuesta global (completa más parcial) fue del 78,3 % frente al 71,5 %. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Un estudio de fase 3 demostró una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) con ixazomib-lenalidomida-dexametasona (IRd) en comparación con placebo. Las anomalías citogenéticas de alto riesgo se definieron como del(17p), t(4;14) y/o t(14;16); además, se evaluó a los pacientes para la amplificación de 1q21. De 722 pacientes aleatorizados, 552 tenían resultados citogenéticos; 137 (25%) tenían anomalías citogenéticas de alto riesgo y 172 (32%) tenían amplificación de 1q21 sola. La SLP mejoró con IRd en comparación con placebo en ambos subgrupos de citogenética de alto riesgo y riesgo estándar: en pacientes de alto riesgo, con una mediana de SLP de 21,4 frente a 9,7 meses; en pacientes de riesgo estándar, con una mediana de SLP de 20,6 frente a 15,6 meses. Este beneficio en la supervivencia libre de progresión (SLP) fue consistente en todos los subgrupos con anomalías citogenéticas individuales de alto riesgo, incluidos los pacientes con del(17p). La SLP también fue mayor con IRd en comparación con placebo en pacientes con amplificación de 1q21 y en el grupo de "alto riesgo ampliado", definido como aquellos con anomalías citogenéticas de alto riesgo y/o amplificación de 1q21. IRd demostró un beneficio sustancial en comparación con placebo en pacientes con mieloma múltiple recidivante/refractario con citogenética de alto y riesgo estándar, y mejora la SLP deficiente asociada con anomalías citogenéticas de alto riesgo. ^{[ 11 ]}

Los efectos secundarios comunes del tratamiento de estudio con ixazomib, lenalidomida y dexametasona incluyeron diarrea (42 % frente al 36 % con placebo, lenalidomida y dexametasona), estreñimiento (34 % frente al 25 %), trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas ; 28 % frente al 14 %), neuropatía periférica (28 % frente al 21 %), náuseas (26 % frente al 21 %), edema periférico (hinchazón; 25 % frente al 18 %), vómitos (22 % frente al 11 %) y dolor de espalda (21 % frente al 16 %). Se produjo diarrea grave o trombocitopenia en el 2 % de los pacientes, respectivamente. ^{[ 9 ] [ 12 ]}

Los efectos secundarios del ixazomib solo se evaluaron en un número reducido de personas. Se observó diarrea de grado 2 o superior en el 24% de estos pacientes, trombocitopenia de grado 3 o superior en el 28% y fatiga de grado 2 o superior en el 26%. ^{[ 13 ]}

El fármaco tiene un bajo potencial de interacciones a través de las enzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP) y las proteínas transportadoras . El único hallazgo relevante en los estudios fue una reducción de los niveles sanguíneos de ixazomib cuando se combinó con el potente inductor del CYP3A4, _{rifampicina. La Cmax} se redujo en un 54 % y el área bajo la curva en un 74 % en este estudio. ^{[ 9 ] [ 12 ]}

El ixazomib es un análogo peptídico y de ácido borónico ^{[ 15 ],} al igual que el bortezomib, un fármaco más antiguo. Contiene un derivado del aminoácido leucina, en el que el grupo carboxilo se sustituye por un ácido borónico; el resto de la molécula se ha comparado con la fenilalanina ^{[ 14 ]} . Su estructura se ha determinado mediante un cribado a gran escala de moléculas que contienen boro ^{[ 14 ] .}

El fármaco fue desarrollado por Takeda. Obtuvo la designación de medicamento huérfano en EE. UU. y Europa para el mieloma múltiple en 2011, y para la amiloidosis AL en 2012. Takeda presentó una solicitud de nuevo fármaco en EE. UU. para el mieloma múltiple en julio de 2015. ^{[ 16 ]} En septiembre de 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) otorgó a ixazomib combinado con lenalidomida y dexametasona la designación de revisión prioritaria para el mieloma múltiple. ^{[ 17 ]} El 20 de noviembre de 2015, la FDA aprobó esta combinación para el tratamiento de segunda línea. ^{[ 8 ]}

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) rechazó inicialmente la solicitud de autorización de comercialización en Europa en mayo de 2016 debido a la insuficiencia de datos que demostraran el beneficio del tratamiento. ^{[ 18 ]} Tras la solicitud de revisión por parte de Takeda, la EMA concedió la autorización de comercialización el 21 de noviembre de 2016, con la condición de que se realizaran estudios de eficacia adicionales. La indicación aprobada es la misma que en Estados Unidos. ^{[ 9 ]}

A partir de enero de 2017 , ixazomib también se encuentra en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de la amiloidosis AL ^{[ 19 ]} y el plasmocitoma de los huesos, ^{[ 20 ]} y en ensayos de fase I/II para otras afecciones. ^{[ 21 ] [ 22 ]}