encefalitis japonesa

La encefalitis japonesa ( EJ ) es una infección del cerebro causada por el virus de la encefalitis japonesa ( VEJ ). ^{[ 3 ]} Si bien la mayoría de las infecciones producen pocos o ningún síntoma, ocasionalmente se produce inflamación del cerebro . ^{[ 3 ]} En estos casos, los síntomas pueden incluir dolor de cabeza, vómitos, fiebre, confusión y convulsiones . ^{[ 1 ]} Esto ocurre aproximadamente de 5 a 15 días después de la infección. ^{[ 1 ]}

El JEV generalmente se transmite por mosquitos , específicamente los del tipo Culex . ^{[ 2 ]} Los cerdos y las aves silvestres sirven como reservorio del virus. ^{[ 2 ]} La enfermedad ocurre principalmente fuera de las ciudades. ^{[ 2 ]} El diagnóstico se basa en análisis de sangre o líquido cefalorraquídeo . ^{[ 2 ]}

La prevención generalmente se logra con la vacuna contra la encefalitis japonesa , que es segura y eficaz. ^{[ 2 ]} Otras medidas incluyen evitar las picaduras de mosquitos. ^{[ 2 ]} Una vez infectado, no hay un tratamiento específico, sino cuidados de apoyo . ^{[ 1 ]} Esto generalmente se lleva a cabo en un hospital. ^{[ 1 ]} Hasta la mitad de las personas que se recuperan de la encefalitis japonesa presentan problemas permanentes. ^{[ 2 ]}

La enfermedad se presenta principalmente en el este y sureste de Asia , así como en el Pacífico occidental . ^{[ 2 ]} Aproximadamente 3 mil millones de personas viven en áreas donde la enfermedad se presenta. ^{[ 2 ]} Se producen alrededor de 68 000 casos sintomáticos al año, con aproximadamente 17 000 muertes. ^{[ 2 ]} A menudo, los casos se presentan en brotes . ^{[ 2 ]} La enfermedad se describió por primera vez en Japón en 1871. ^{[ 2 ] [ 4 ]}

El virus de la encefalitis japonesa (VEJ) tiene un período de incubación de 2 a 26 días. ^{[ 5 ]} La gran mayoría de las infecciones son asintomáticas . ^{[ 6 ]} Solo 1 de cada 250 infecciones se convierte en encefalitis. ^{[ 7 ]}

Escalofríos severos pueden marcar el inicio de esta enfermedad en humanos. Fiebre, dolor de cabeza y malestar general son otros síntomas inespecíficos que pueden durar entre 1 y 6 días. Los signos que se desarrollan durante la fase encefalítica aguda incluyen rigidez de cuello, caquexia , hemiparesia , convulsiones y una temperatura corporal elevada de entre 38 y 43 °C (100,4 y 109,4 °F) . La tasa de mortalidad es de alrededor del 25 % y generalmente es mayor en niños menores de cinco años, personas inmunodeprimidas y ancianos. Se ha observado transmisión transplacentaria. El 40 % de los supervivientes desarrollan trastornos neurológicos con secuelas neurológicas permanentes, como sordera, labilidad emocional y hemiparesia, en aquellos con afectación del sistema nervioso central . ^{[ 8 ]}  

Se ha observado que el aumento de la activación microglial tras la infección por encefalitis japonesa influye en el desenlace de la patogénesis viral. La microglía son las células inmunitarias residentes del sistema nervioso central (SNC) y desempeñan un papel fundamental en la defensa del huésped contra los microorganismos invasores. La microglía activada secreta citocinas, como la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) , que pueden causar efectos tóxicos en el cerebro. Además, la microglía activada secreta otros factores solubles, como neurotoxinas , neurotransmisores excitatorios , prostaglandinas y especies reactivas de oxígeno y nitrógeno. ^{[ 9 ]}

En un modelo murino de encefalitis japonesa, se observó que en el hipocampo y el cuerpo estriado , el número de microglía activada era mayor que en cualquier otra región del cerebro, seguido de cerca por el tálamo . En la corteza, el número de microglía activada era significativamente menor en comparación con otras regiones del cerebro del ratón . También se observó una inducción general de la expresión diferencial de citocinas y quimiocinas proinflamatorias de diferentes regiones cerebrales durante una infección progresiva por encefalitis japonesa. ^{[ 10 ]}

Aunque el efecto neto de los mediadores proinflamatorios es matar organismos infecciosos y células infectadas, así como estimular la producción de moléculas que amplifican la respuesta creciente al daño, también es evidente que en un órgano no regenerativo como el cerebro, una respuesta inmune innata desregulada sería perjudicial. En la encefalitis japonesa, la estricta regulación de la activación microglial parece estar alterada, lo que resulta en un ciclo autotóxico de activación microglial que posiblemente conduce a daño neuronal colateral. ^{[ 11 ]} En animales, los signos clave incluyen infertilidad y aborto en cerdos, enfermedad neurológica en caballos y signos sistémicos como fiebre, letargo y anorexia. ^{[ 12 ]}

Es una enfermedad causada por el virus de la encefalitis japonesa (VEJ), transmitido por mosquitos . ^{[ 13 ]}

La encefalitis japonesa se diagnostica mediante pruebas disponibles comercialmente que detectan anticuerpos IgM específicos del virus JE en suero y/o líquido cefalorraquídeo , por ejemplo, mediante ELISA de captura de IgM . ^{[ 19 ]}

Los anticuerpos IgM del virus de la encefalitis japonesa (VEJ) suelen detectarse entre 3 y 8 días después del inicio de la enfermedad y persisten entre 30 y 90 días, aunque se ha documentado una persistencia más prolongada. Por lo tanto, la presencia de anticuerpos IgM puede reflejar, en ocasiones, una infección o vacunación previa. El suero obtenido dentro de los 10 días posteriores al inicio de la enfermedad puede no presentar IgM detectable, por lo que la prueba debe repetirse en una muestra de convalecencia. Los pacientes con anticuerpos IgM del virus de la VEJ deben someterse a una prueba confirmatoria de anticuerpos neutralizantes. ^{[ 20 ]} En Estados Unidos, las pruebas confirmatorias solo están disponibles en los CDC y en algunos laboratorios de referencia especializados. En casos fatales, la amplificación de ácidos nucleicos y el cultivo viral de tejidos de autopsia pueden ser útiles. Los antígenos virales pueden detectarse en los tejidos mediante tinción de anticuerpos fluorescentes indirectos . ^{[ 12 ]}

La infección por encefalitis japonesa confiere inmunidad de por vida . Actualmente existen tres vacunas disponibles: SA14-14-2, IXIARO (IC51, también comercializada en Australia y Nueva Zelanda como JESPECT e India como JEEV ^{[ 21 ]} ) y ChimeriVax-JE (comercializada como IMOJEV). ^{[ 22 ]} Todas las vacunas actuales se basan en el virus de genotipo III.

Una vacuna inactivada con formalina , derivada de cerebro de ratón, se produjo por primera vez en Japón en la década de 1930 y se validó para su uso en Taiwán en la década de 1960 y en Tailandia en la década de 1980. El uso generalizado de vacunas y la urbanización han permitido controlar la enfermedad en Japón y Singapur. El alto costo de esta vacuna, que se cultiva en ratones vivos, impide que los países más pobres puedan incluirla en sus programas de inmunización rutinaria. ^{[ 13 ]}

Los efectos adversos más comunes son enrojecimiento y dolor en el lugar de la inyección. En raras ocasiones, puede desarrollarse una reacción urticarial unos cuatro días después de la inyección. Las vacunas producidas a partir de cerebro de ratón tienen un riesgo de complicaciones neurológicas autoinmunes de alrededor de 1 por millón de vacunaciones. ^{[ 23 ]} Sin embargo, cuando la vacuna no se produce en cerebros de ratón, sino in vitro mediante cultivo celular , hay pocos efectos adversos en comparación con el placebo ; los principales efectos secundarios son dolor de cabeza y mialgia . ^{[ 24 ]}

El anticuerpo neutralizante persiste en la circulación durante al menos dos o tres años, y posiblemente más. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Se desconoce la duración total de la protección, pero dado que no hay evidencia sólida de protección más allá de los tres años, se recomiendan dosis de refuerzo cada 11 meses para las personas que siguen estando en riesgo. ^{[ 27 ]} Se dispone de algunos datos sobre la intercambiabilidad de otras vacunas contra la encefalitis japonesa y la vacuna IXIARO. ^{[ 28 ]}

No existe un tratamiento específico para la encefalitis japonesa y el tratamiento es de apoyo, ^{[ 29 ]} con asistencia para la alimentación , la respiración o el control de las convulsiones según sea necesario. La hipertensión intracraneal puede controlarse con manitol . ^{[ 30 ]} No hay transmisión de persona a persona y, por lo tanto, los pacientes no necesitan ser aislados.

Un avance significativo en el campo de la terapéutica de la encefalitis japonesa es la identificación de la implicación del receptor de macrófagos en la gravedad de la enfermedad. Un informe reciente de un grupo indio demuestra la participación del receptor CLEC5A de monocitos y macrófagos en la respuesta inflamatoria grave durante la infección cerebral por encefalitis japonesa. Este estudio transcriptómico proporciona una hipótesis sobre la neuroinflamación y una nueva vía para el desarrollo de terapias adecuadas para la encefalitis japonesa. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

La eficacia de la inmunoglobulina intravenosa para la encefalitis japonesa no está clara debido a la escasez de evidencia. ^{[ 33 ]} La inmunoglobulina intravenosa para la encefalitis japonesa no pareció tener ningún beneficio. ^{[ 33 ]}

La encefalitis japonesa (EJ) es la principal causa de encefalitis viral en Asia , con hasta 70 000 casos notificados anualmente. ^{[ 34 ]} Entre quienes presentan síntomas, la tasa de letalidad oscila entre el 20 % y el 30 %. ^{[ 35 ]} También se han producido brotes poco frecuentes en territorios estadounidenses del Pacífico Occidental. ^{[ 35 ]} Los residentes de zonas rurales en lugares endémicos son los que corren mayor riesgo; la encefalitis japonesa no suele presentarse en zonas urbanas. ^{[ 35 ]}

Entre los países que han sufrido epidemias importantes en el pasado, pero que han controlado la enfermedad principalmente mediante la vacunación, se encuentran China , Corea del Sur , Singapur , Japón , Taiwán y Tailandia . Otros países que aún presentan epidemias periódicas son Vietnam , Camboya , Myanmar , India , Nepal y Malasia . Se han notificado casos de encefalitis japonesa en las Islas del Estrecho de Torres , y en 1998 se registraron dos casos mortales en el norte de Australia continental. En 2013 se notificaron casos en el estado de Kachin , Myanmar. En 2016 se notificaron 116 muertes en el distrito de Malkangiri, en Odisha, India.

En 2022, el notable aumento en la distribución del virus en Australia debido al cambio climático se convirtió en una preocupación para los funcionarios de salud, ya que la población tiene inmunidad limitada a la enfermedad y la presencia de un gran número de cerdos de granja y salvajes podría actuar como reservorios del virus. ^{[ 8 ]} En febrero de 2022, se detectó y confirmó encefalitis japonesa en granjas porcinas en Victoria, Queensland y Nueva Gales del Sur. El 4 de marzo, se detectaron casos en Australia Meridional. Para octubre de 2022, el brote en el este de Australia continental había causado 42 casos humanos sintomáticos de la enfermedad, resultando en siete muertes. En 2025, se registraron más casos y una muerte en el sureste de Australia. ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}

Los humanos, el ganado vacuno y los caballos son huéspedes terminales, ya que la enfermedad se manifiesta como encefalitis fatal. Los cerdos actúan como huéspedes amplificadores y desempeñan un papel vital en la epidemiología de la enfermedad. La infección en los cerdos es asintomática, excepto en las cerdas gestantes, en cuyo caso el aborto y las anomalías fetales son secuelas comunes. El vector más importante es Culex tritaeniorhynchus , que se alimenta de ganado vacuno con preferencia a los humanos. Los huéspedes naturales del virus de la encefalitis japonesa son las aves, no los humanos, y muchos creen que el virus nunca será eliminado. ^{[ 39 ]} En noviembre de 2011, se informó del virus de la encefalitis japonesa en Culex bitaeniorhynchus en Corea del Sur . ^{[ 40 ]}

Recientemente, una investigación mediante microarrays del genoma completo de neuronas infectadas con el virus de la encefalitis japonesa ha demostrado que las neuronas desempeñan un papel importante en su propia defensa contra la infección por este virus. Si bien esto cuestiona la creencia arraigada de que las neuronas son inmunológicamente quiescentes, una mejor comprensión de los efectos proinflamatorios responsables del control inmunomediado de la infección viral y del daño neuronal durante la encefalitis japonesa es un paso esencial para desarrollar estrategias que limiten la gravedad de la enfermedad del SNC. ^{[ 41 ]}

Se han investigado varios fármacos para reducir la replicación viral o proporcionar neuroprotección en líneas celulares o estudios en ratones. Actualmente, ninguno se recomienda para el tratamiento de pacientes humanos.

• El uso de ácido rosmarínico , ^{[ 42 ]} arctigenina , ^{[ 43 ]} y oligosacáridos con grado de polimerización 6 de Gracilaria sp. o Monostroma nitidum ^{[ 44 ]} es eficaz en un modelo de ratón de encefalitis japonesa.
• Se ha demostrado que la curcumina proporciona neuroprotección contra la infección por encefalitis japonesa en un estudio in vitro. Es posible que la curcumina actúe disminuyendo los niveles celulares de especies reactivas de oxígeno, restaurando la integridad de la membrana celular , reduciendo las moléculas de señalización proapoptóticas y modulando los niveles celulares de proteínas relacionadas con el estrés. También se ha demostrado que reduce la producción de partículas virales infecciosas a partir de células de neuroblastoma previamente infectadas , lo cual se logra mediante la inhibición del sistema ubiquitina-proteasoma . ^{[ 45 ]}
• La minociclina en ratones produjo disminuciones marcadas en los niveles de varios marcadores, el título viral y el nivel de mediadores proinflamatorios ^{[ 46 ]} y también previno el daño de la barrera hematoencefálica . ^{[ 47 ]}

Se postula que el virus pudo haberse originado a partir de un virus ancestral a mediados del siglo XVI en la región del archipiélago malayo y haber evolucionado allí en cinco genotipos diferentes que se extendieron por Asia. ^{[ 48 ]} La tasa evolutiva media se ha estimado en 4,35 × 10 ⁻⁴ (rango: 3,49 × 10 ⁻⁴ a 5,30 × 10 ⁻⁴ ) sustituciones de nucleótidos por sitio por año. ^{[ 48 ]}

El reconocimiento clínico y el registro de la encefalitis japonesa (EJ) se remontan al siglo XIX, cuando se observaron brotes recurrentes de encefalitis durante los meses de verano en Japón. El primer caso clínico de EJ se documentó en 1871 en Japón. Sin embargo, no fue hasta 1924, durante un brote importante que afectó a más de 6000 personas, que se hizo evidente la gravedad de la EJ y su potencial impacto generalizado. Se registraron brotes posteriores en Japón en 1927, 1934 y 1935, cada uno de los cuales contribuyó a una comprensión más profunda de la enfermedad y sus patrones de transmisión. La propagación de la EJ se extendió más allá de Japón durante las décadas siguientes, afectando a numerosos países de Asia. En la península coreana, se notificaron los primeros casos de EJ en 1933, y China continental documentó sus casos iniciales en 1940. El virus llegó a Filipinas a principios de la década de 1950 y continuó su propagación hacia el oeste, registrándose casos en Pakistán en 1983, lo que marcó la extensión más occidental de la EJ. Para 1995, los casos de encefalitis japonesa (EJ) habían llegado a Papúa Nueva Guinea y al norte de Australia (específicamente al estrecho de Torres), lo que representa el límite sur del alcance del virus. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la EJ también es endémica en las islas del Pacífico Occidental, pero los casos son raros, posiblemente debido a un ciclo enzoótico que no mantiene una transmisión viral continua. Es probable que las epidemias en estas islas ocurran solo cuando el virus se introduce desde otras regiones endémicas de EJ. A principios de la década de 2020, la EJ se había vuelto endémica en el sur de Australia, registrándose por primera vez en estas áreas muertes humanas contraídas localmente por la enfermedad. ^{[ 49 ] [ 50 ]}