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Canal de potasio

Estructura del canal de potasio Kv1.2 en un entorno similar a una membrana. Los límites de hidrocarburos calculados de la bicapa lipídica se indican con líneas rojas y azules. L...

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Estructura del canal de potasio Kv1.2 en un entorno similar a una membrana. Los límites de hidrocarburos calculados de la bicapa lipídica se indican con líneas rojas y azules.

Los canales de potasio son el tipo de canal iónico más extendido y se encuentran en prácticamente todos los organismos. [ 1 ] Forman poros selectivos de potasio que atraviesan las membranas celulares . Los canales de potasio se encuentran en la mayoría de los tipos de células y controlan una amplia variedad de funciones celulares. [ 2 ] [ 3 ]

Función

Los canales de potasio funcionan para conducir iones de potasio a favor de su gradiente electroquímico , haciéndolo de manera rápida (hasta la velocidad de difusión de los iones K + en el agua a granel) y selectiva (excluyendo, sobre todo, el sodio a pesar de la diferencia subangstrom en el radio iónico). [ 4 ] Biológicamente, estos canales actúan para establecer o restablecer el potencial de reposo en muchas células. En las células excitables, como las neuronas , el flujo inverso retardado de iones de potasio moldea el potencial de acción .

Al contribuir a la regulación de la duración del potencial de acción cardíaco en el músculo cardíaco , el mal funcionamiento de los canales de potasio puede provocar arritmias potencialmente mortales . Los canales de potasio también pueden estar implicados en el mantenimiento del tono vascular .

También regulan procesos celulares como la secreción de hormonas ( por ejemplo , la liberación de insulina por las células beta del páncreas ), por lo que su mal funcionamiento puede provocar enfermedades (como la diabetes ).

Algunas toxinas, como la dendrotoxina , son potentes porque bloquean los canales de potasio. [ 5 ]

Tipos

Existen cuatro clases principales de canales de potasio:

La siguiente tabla contiene una comparación de las principales clases de canales de potasio con ejemplos representativos (para obtener una lista completa de los canales dentro de cada clase, consulte las páginas de las clases correspondientes):

Estructura

Vista superior de un canal de potasio con iones de potasio (en color púrpura) moviéndose a través del poro (en el centro). ( PDB : 1BL8 )

Los canales de potasio poseen una estructura tetramérica en la que cuatro subunidades proteicas idénticas se asocian para formar un complejo con simetría cuádruple ( C4 ) dispuesto alrededor de un poro central conductor de iones (es decir, un homotetrámero). Alternativamente, cuatro subunidades proteicas relacionadas, pero no idénticas , pueden asociarse para formar complejos heterotetraméricos con simetría pseudo C4 . Todas las subunidades de los canales de potasio presentan una estructura distintiva en forma de bucle que recubre la parte superior del poro y es responsable de la permeabilidad selectiva al potasio.

Existen más de 80 genes de mamíferos que codifican subunidades de canales de potasio . Sin embargo, los canales de potasio presentes en bacterias se encuentran entre los canales iónicos más estudiados en cuanto a su estructura molecular. Mediante cristalografía de rayos X , [ 55 ] [ 56 ] se han obtenido conocimientos profundos sobre cómo los iones de potasio atraviesan estos canales y por qué los iones de sodio (más pequeños) no lo hacen. [ 57 ] El Premio Nobel de Química de 2003 fue otorgado a Rod MacKinnon por su trabajo pionero en este campo. [ 58 ]

Filtro de selectividad

Estructura cristalográfica del canal de potasio bacteriano KcsA ( PDB : 1K4C ) . [ 59 ] En esta figura, solo se muestran dos de las cuatro subunidades del tetrámero para mayor claridad. La proteína se muestra como un diagrama esquemático verde. Además, se muestran los grupos carbonilo del esqueleto y los átomos de la cadena lateral de la treonina (oxígeno = rojo, carbono = verde). Finalmente, los iones de potasio (que ocupan los sitios S2 y S4) y los átomos de oxígeno de las moléculas de agua (S1 y S3) se representan como esferas moradas y rojas, respectivamente.

Los canales de iones de potasio eliminan la capa de hidratación del ion cuando este entra en el filtro de selectividad. Este filtro está formado por una secuencia de cinco residuos, TVGYG, denominada secuencia característica, dentro de cada una de las cuatro subunidades. Esta secuencia característica se encuentra dentro de un bucle entre la hélice del poro y TM2/6, históricamente denominado bucle P. Esta secuencia característica está altamente conservada, con la excepción de que un residuo de valina en los canales de potasio procariotas suele sustituirse por un residuo de isoleucina en los canales eucariotas. Esta secuencia adopta una estructura de cadena principal única, análoga a un motivo estructural de proteína nido . Los cuatro conjuntos de átomos de oxígeno carbonílico electronegativos se alinean hacia el centro del poro del filtro y forman un antiprisma cuadrado similar a una capa de solvatación de agua alrededor de cada sitio de unión del potasio. La distancia entre los oxígenos carbonílicos y los iones de potasio en los sitios de unión del filtro de selectividad es la misma que entre los oxígenos del agua en la primera capa de hidratación y un ion de potasio en solución acuosa, lo que proporciona una ruta energéticamente favorable para la desolvatación de los iones. Sin embargo, los iones de sodio son demasiado pequeños para llenar el espacio entre los átomos de oxígeno carbonílico. Por lo tanto, es energéticamente favorable para los iones de sodio permanecer unidos a las moléculas de agua en el espacio extracelular, en lugar de pasar a través del poro iónico selectivo de potasio. [ 60 ] Este ancho parece mantenerse mediante enlaces de hidrógeno y fuerzas de van der Waals dentro de una lámina de residuos de aminoácidos aromáticos que rodean el filtro de selectividad. [ 55 ] [ 61 ] El filtro de selectividad se abre hacia la solución extracelular, exponiendo cuatro oxígenos carbonílicos en un residuo de glicina (Gly79 en KcsA ). El siguiente residuo hacia el lado extracelular de la proteína es el Asp80 cargado negativamente (KcsA ). Este residuo, junto con los cinco residuos de filtro, forman el poro que conecta la cavidad llena de agua en el centro de la proteína con la solución extracelular. [ 62 ]

Mecanismo de selectividad

El mecanismo de selectividad del canal de potasio sigue siendo objeto de debate. Los oxígenos carbonílicos son fuertemente electronegativos y atraen cationes. El filtro puede alojar iones de potasio en cuatro sitios, generalmente denominados S1 a S4, comenzando desde el lado extracelular. Además, un ion puede unirse a la cavidad en un sitio llamado SC, o uno o más iones en el lado extracelular en sitios más o menos definidos llamados S0 o Sext. Son posibles varias ocupaciones diferentes de estos sitios. Sin embargo, dado que las estructuras de rayos X son promedios de muchas moléculas, no es posible deducir las ocupaciones reales directamente de dicha estructura. En general, existe cierta desventaja debido a la repulsión electrostática cuando dos sitios vecinos están ocupados por iones. Se han hecho propuestas para el mecanismo de selectividad basadas en simulaciones de dinámica molecular , [ 63 ] modelos de juguete de unión de iones, [ 64 ] cálculos termodinámicos, [ 65 ] consideraciones topológicas, [ 66 ] [ 67 ] y diferencias estructurales [ 68 ] entre canales selectivos y no selectivos.

El mecanismo de translocación de iones en KcsA se ha estudiado ampliamente mediante cálculos teóricos y simulaciones. [ 62 ] [ 69 ] La predicción de un mecanismo de conducción iónica en el que los dos estados doblemente ocupados (S1, S3) y (S2, S4) desempeñan un papel esencial ha sido confirmada por ambas técnicas. Las simulaciones de dinámica molecular (DM) sugieren que los dos estados extracelulares, S ext y S 0 , que reflejan los iones que entran y salen del filtro, también son actores importantes en la conducción iónica.

Región hidrofóbica

Esta región neutraliza el entorno que rodea al ion potasio, impidiendo que sea atraído por cualquier carga. A su vez, esto acelera la reacción.

Cavidad central

Cerca del centro del canal transmembrana se encuentra un poro central de 10 Å de ancho, donde la barrera energética para el ion que lo atraviesa es máxima debido a la hidrofobicidad de la pared del canal. La cavidad llena de agua y el extremo C-terminal polar de las hélices del poro reducen esta barrera energética para el ion. Se cree que la repulsión ejercida por los iones de potasio que lo preceden facilita el paso de los iones. La presencia de la cavidad puede entenderse intuitivamente como uno de los mecanismos del canal para superar la barrera dieléctrica, o la repulsión de la membrana de baja constante dieléctrica, al mantener el ion K + en un entorno acuoso de alta constante dieléctrica.

Regulación

Representación gráfica de canales de potasio abiertos y cerrados ( PDB : 1lnq yPDB : 1k4c ) . Se muestran dos canales bacterianos simples para comparar la estructura del canal "abierto" a la derecha con la estructura "cerrada" a la izquierda. En la parte superior se encuentra el filtro (que selecciona los iones de potasio) y en la parte inferior el dominio de compuerta (que controla la apertura y el cierre del canal).

El flujo de iones a través del poro del canal de potasio está regulado por dos procesos relacionados: la apertura y la inactivación. La apertura consiste en la apertura o el cierre del canal en respuesta a estímulos, mientras que la inactivación es la interrupción rápida de la corriente en un canal de potasio abierto y la supresión de su capacidad para reanudar la conducción. Si bien ambos procesos regulan la conductancia del canal, cada uno puede estar mediado por diversos mecanismos.

Generalmente, se cree que la activación está mediada por dominios estructurales adicionales que detectan estímulos y, a su vez, abren el poro del canal. Estos dominios incluyen los dominios RCK de los canales BK, [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] y los dominios sensores de voltaje de los canales de K + dependientes de voltaje . Se cree que estos dominios responden a los estímulos abriendo físicamente la compuerta intracelular del dominio del poro, permitiendo así que los iones de potasio atraviesen la membrana. Algunos canales tienen múltiples dominios reguladores o proteínas accesorias, que pueden actuar para modular la respuesta al estímulo. Si bien los mecanismos siguen siendo objeto de debate, se conocen las estructuras de varios de estos dominios reguladores, incluidos los dominios RCK de los canales procariotas [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] y eucariotas [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] , el dominio de activación de pH de KcsA, [ 76 ] los dominios de activación de nucleótidos cíclicos, [ 77 ] y los canales de potasio dependientes de voltaje. [ 78 ] [ 79 ]

N-type inactivation is typically the faster inactivation mechanism, and is termed the "ball and chain" model.[80] N-type inactivation involves interaction of the N-terminus of the channel, or an associated protein, which interacts with the pore domain and occludes the ion conduction pathway like a "ball". Alternatively, C-type inactivation is thought to occur within the selectivity filter itself, where structural changes within the filter render it non-conductive. There are a number of structural models of C-type inactivated K+ channel filters,[81][82][83] although the precise mechanism remains unclear.

Pharmacology

Blockers

Potassium channel blockers inhibit the flow of potassium ions through the channel. They either compete with potassium binding within the selectivity filter or bind outside the filter to occlude ion conduction. An example of one of these competitors is quaternary ammonium ions, which bind at the extracellular face[84][85] or central cavity of the channel.[86] For blocking from the central cavity quaternary ammonium ions are also known as open channel blockers, as binding classically requires the prior opening of the cytoplasmic gate.[87]

Barium ions can also block potassium channel currents,[88][89] by binding with high affinity within the selectivity filter.[90][91][92][93] This tight binding is thought to underlie barium toxicity by inhibiting potassium channel activity in excitable cells.

Medically potassium channel blockers, such as 4-aminopyridine and 3,4-diaminopyridine, have been investigated for the treatment of conditions such as multiple sclerosis[49] and KCNA2-related disorders.[94]Off target drug effects can lead to drug induced Long QT syndrome, a potentially life-threatening condition. This is most frequently due to action on the hERG potassium channel in the heart. Accordingly, all new drugs are preclinically tested for cardiac safety.

Activators

Muscarinic potassium channel

El nacimiento de una idea (2007), de Julian Voss-Andreae . La escultura fue encargada por Roderick MacKinnon basándose en las coordenadas atómicas de la molécula, determinadas por el grupo de MacKinnon en 2001.

Algunos tipos de canales de potasio se activan mediante receptores muscarínicos y se denominan canales de potasio muscarínicos (I KACh ). Estos canales son heterotetrámeros compuestos por dos subunidades GIRK1 y dos GIRK4 . [ 95 ] [ 96 ] Un ejemplo son los canales de potasio del corazón, que, al activarse por señales parasimpáticas a través de receptores muscarínicos M2 , provocan una salida de potasio que disminuye la frecuencia cardíaca . [ 97 ] [ 98 ]

En bellas artes

Roderick MacKinnon encargó Birth of an Idea , una escultura de 1,5 m (5 pies) de altura basada en el canal de potasio KcsA. [ 99 ] La obra de arte contiene un objeto de alambre que representa el interior del canal con un objeto de vidrio soplado que representa la cavidad principal de la estructura del canal. 

Véase también

Referencias

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