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Proteína similar a la kinesina KIF11

La proteína similar a la kinesina KIF11 es una proteína motora molecular esencial en la mitosis . En los humanos, está codificada por el gen KIF11 . [5] [6] La proteína similar ...

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La proteína similar a la kinesina KIF11 es una proteína motora molecular esencial en la mitosis . En los humanos, está codificada por el gen KIF11 . [5] [6] La proteína similar a la kinesina KIF11 es un miembro de la superfamilia de las kinesinas , que son nanomotores que se mueven a lo largo de las vías de los microtúbulos en la célula. Nombrada a partir de estudios realizados en los primeros días del descubrimiento, también se conoce como Kinesin-5 , [7] o como BimC , Eg5 o N-2 , según los miembros fundadores de esta familia de kinesinas.

Actualmente, existen más de 70 proteínas eucariotas kinesina-5 diferentes identificadas por similitud de secuencia. Se sabe que los miembros de esta familia de proteínas están involucrados en varios tipos de dinámica del huso y son esenciales para la mitosis. La función de este producto génico incluye el posicionamiento de los cromosomas, la separación del centrosoma y el establecimiento de un huso bipolar durante la mitosis celular. [7] La ​​proteína kinesina-5 humana ha sido estudiada activamente por su papel en la mitosis y su potencial como objetivo terapéutico para el cáncer .

Función

KIF11 (también conocido como kinesina-5 y Eg5) es un homotetrámero que reticula microtúbulos antiparalelos en el huso mitótico para mantener la bipolaridad del huso. [8] [9] [10] [11] El dominio motor o cabeza motora está en el extremo N y realiza la hidrólisis de ATP y se une a los microtúbulos. Los motores de kinesina-5 se ensamblan en una estructura homotetramérica bipolar que es capaz de separar haces de microtúbulos orientados antiparalelamente. [9] [12] [13] Este motor es esencial para la mitosis en la mayoría de los organismos, en la que participa en el autoensamblaje del huso mitótico basado en microtúbulos, pero no es necesario para la viabilidad celular. El motor también puede desempeñar un papel en el desarrollo adecuado de los procesos neuronales de los mamíferos, incluida la navegación y elongación del cono de crecimiento . [14] [15]

Función en la mitosis

En la mayoría de las células eucariotas, se cree que la kinesina-5 forma puentes cruzados entre pares de microtúbulos orientados de manera opuesta en la profase y la prometafase y separa los centrosomas duplicados durante la formación del huso mitótico. [9] [13] [16] Esto permite el establecimiento de una estructura de huso de microtúbulos bipolar en estado estable.

La pérdida de la función de la kinesina-5 desde el inicio de la mitosis en la mayoría de los organismos eucariotas examinados, incluidos animales, plantas y hongos, da como resultado un fracaso catastrófico de la mitosis. [17] [18] [19] [20] [21] [22] La función de este motor es crucial durante el inicio de la mitosis, donde su pérdida de función da como resultado el colapso o inversión de los polos del huso dejando pares de centrosomas ubicados centralmente flanqueados por una disposición radial de microtúbulos con cromosomas periféricos condensados. La única excepción a este efecto es la mitosis dentro del nematodo, C. elegans , en el que la kinesina-5 no es estrictamente esencial para la mitosis, pero no obstante tiene un impacto considerable en la fidelidad general de la división celular. [23]

El descubrimiento de pequeños inhibidores químicos de la Kinesina-5 humana a través de un pionero cribado fenotípico in vitro en líneas celulares cancerosas ha llevado tanto al desarrollo de nuevos agentes terapéuticos contra el cáncer como a nuevas herramientas para investigar el mecanismo de las proteínas motoras de los microtúbulos. [22] [24] Este conjunto de herramientas de inhibidores alostéricos se ha utilizado para investigar el papel específico de la Kinesina-5 en el ensamblaje del huso mitótico [25] así como la disección fina de la función del dominio motor. [26] [27] [28] [29] [30] A través de este trabajo se encontró que, en células de mamíferos, la Kinesina-5 es necesaria para el ensamblaje inicial del huso mitótico durante la profase y la prometafase, pero es prescindible para atravesar la anafase posterior durante una ronda de mitosis. [8] [25] Además, la unión de los inhibidores de Kinesin-5 a un sitio alostérico en el motor interrumpe el mecanismo por el cual esta enzima convierte la energía química de la hidrólisis de ATP en el trabajo mecánico de mover los microtúbulos, proporcionando así una idea de cómo funciona esta enzima.

Existen muchos modelos que intentan explicar el autoensamblaje del huso mitótico basándose en los microtúbulos como elemento estructural y en un conjunto de motores de microtúbulos, incluida la kinesina-5, para moverlos y ordenarlos. Muchos de estos modelos intentan explicar el estado estable del huso en metafase basándose en un equilibrio previsto de fuerzas motoras que actúan en oposición dentro de los microtúbulos del huso. [31] [32] Sin embargo, no está claro si se conocen todos los elementos estructurales necesarios para el ensamblaje del huso, o cómo se podrían regular los motores, incluida la kinesina-5, en el espacio y el tiempo. Estas advertencias dificultan la evaluación de estos modelos. Sin embargo, datos recientes encuentran que los aspectos del modelo de "equilibrio de fuerzas" que postulan que la longitud y la estabilidad del huso están mediadas por un equilibrio entre el deslizamiento de los microtúbulos dirigido por el extremo negativo y el deslizamiento de los microtúbulos dirigido por el extremo positivo mediante motores opuestos en células de insectos, parece no ser el caso en las células de mamíferos. [33] El proceso de autoensamblaje del huso mitótico sigue siendo una importante cuestión sin resolver en la biología celular, y se esperan más detalles sobre la regulación y el comportamiento de varios motores de microtúbulos y elementos estructurales que componen esta maquinaria para un modelo sólido.

Función en las neuronas

Aunque la kinesina-5 es necesaria en todas las células durante la división celular, no parece desempeñar un papel importante en el metabolismo de la mayoría de las células que no se dividen. [21] [22] Entre las células que no se dividen, la kinesina-5 está más enriquecida en las neuronas, donde decora los grandes haces de microtúbulos que se extienden hacia los axones y las dendritas. [22] [34] Se ha demostrado, por ejemplo, que las neuronas siguen siendo completamente viables en el contexto de una supresión de la kinesina-5, pero que se producen cambios en el desarrollo neuronal y la morfogénesis. En las neuronas en desarrollo, la inhibición farmacológica y la supresión del ARNi de KIF11 dan como resultado axones más largos, más ramificaciones, menos episodios de retracción axonal y la incapacidad de los conos de crecimiento para activarse al entrar en contacto con sustratos repulsivos. [35] [36] [37] En las neuronas migratorias, la inhibición de KIF11 hace que las neuronas migren en un patrón aleatorio y formen procesos líderes más cortos. [15] Se cree que KIF11, como KIF15 y KIF23 , actúa como un restrictor de microtúbulos cortos que se mueven bidireccionalmente a lo largo del axón, ejerciendo fuerzas antagónicas a la dineína citoplasmática . [38] [39] En las neuronas maduras, KIF11 restringe el movimiento de microtúbulos cortos en las dendritas, lo que contribuye a la formación de la forma característica de las dendritas. [40] KIF11 también se expresa en neuronas adultas del ganglio de la raíz dorsal, aunque a un nivel mucho menor. En las neuronas adultas, tiene un efecto similar en la inhibición de la tasa de transporte de microtúbulos cortos, por lo que la inhibición farmacológica y la eliminación de ARNi de KIF11 adulto puede ser una herramienta terapéutica potencial para el aumento de la regeneración de axones adultos. [41] Sin embargo, aún queda por dilucidar el papel in vivo de la kinesina-5 en la neurogénesis. Cabe destacar que no se han observado neuropatías periféricas inusuales en pacientes sometidos a ensayos recientes de fase I o fase II de inhibidores de la kinesina-5 para una posible terapia contra el cáncer. [42] [43]

Regulación funcional

En 1995, se determinó que la kinesina-5 se fosforilaba postraduccionalmente en su cola C-terminal. [8] [44] Una vez que la kinesina-5 se fosforilaba en este residuo en la profase temprana, se localizaba en el huso mitótico donde se unía a los microtúbulos. Se identificó un fosfositio adicional en la cola de la kinesina-5 en 2008, sin embargo, solo aproximadamente el 3% del total de la kinesina-5 asociada a los microtúbulos se fosforilaba en estos residuos. [45] Si bien se identificaron fosfositios adicionales u otras modificaciones postraduccionales dentro de la cola, el tallo y el motor de la kinesina-5, [46] [47] no se ha demostrado que otras modificaciones sean necesarias para que la kinesina-5 realice sus tareas necesarias en la mitosis.

La kinesina-5 también se regula a través de la interacción directa con otras proteínas. La proteína asociada a los microtúbulos, TPX2 , se asocia con la kinesina-5 en la mitosis. Su interacción es necesaria para la localización de la kinesina-5 en el huso mitótico, para estabilizar el huso y para la segregación de los polos del huso. [48] [49] Se ha demostrado que la kinesina-5 interactúa con la subunidad de dinactina p150Glued [50], así como con muchas otras proteínas relacionadas con el ciclo celular in vivo e in vitro, [51] [52] [53] sin embargo, se necesita experimentación adicional para confirmar que su asociación es necesaria para que la kinesina-5 funcione normalmente.

Mecanismo molecular

Hidrólisis de ATP

La kinesina-5, como todas las proteínas motoras, descompone el ATP en ADP y fosfato inorgánico, utilizando una molécula de agua, y convierte la energía química en fuerza y ​​movimiento a lo largo de los microtúbulos. Los experimentos cinéticos revelan la velocidad con la que se producen los pasos intermedios en la catálisis y el conjunto más amplio de estudios sobre la cinética de la kinesina-5 se ha realizado en la proteína humana. [54] [55] La cristalografía de rayos X, la criomicroscopía electrónica y la espectroscopía infrarroja en tiempo real se han utilizado para medir la estructura de la kinesina-5 en los diferentes estados intermedios catalíticos. Se requieren cambios en la estructura secundaria, o cambio conformacional, para convertir y amplificar los cambios bioquímicos en el sitio activo catalítico en movimientos más grandes necesarios para el movimiento celular. [56] [57] Por ejemplo, el primer paso de la hidrólisis del ATP, que es el ataque del fosfato terminal del ATP por una molécula de agua, no se había observado mediante cristalografía de rayos X en ninguna proteína kinesina, hasta hace poco en la kinesina-5. [58] Esta estructura cristalina demostró que no había una, sino dos moléculas de agua y que están en estrecha asociación entre sí. Se propuso un modelo catalítico de dos aguas y se confirmó mediante un método alternativo para rastrear la catálisis de Kinesin-5 en tiempo real [59] y en una proteína kinesina en una subfamilia diferente. [60] También se propusieron modelos catalíticos de dos aguas en una proteína motora divergente, la miosina, y se observaron experimentalmente en una de sus estructuras cristalinas. [61] [62]

Propiedades mecánicas

La organización tetramérica antiparalela de la familia Kinesin-5 es fundamentalmente diferente de la mayoría de las otras kinesinas que son dímeras, como la bien caracterizada Kinesin-1 convencional ( KIF5B ). La kinesina convencional se dimeriza de tal manera que los dominios catalíticos (cabeza) están juntos en un extremo del complejo para facilitar el movimiento de mano sobre mano a lo largo de un microtúbulo que permite el transporte dirigido de largo alcance de cargas celulares. El ensamblaje único de las proteínas Kinesin-5 no solo organiza el complejo proteico para una función celular diferente (deslizamiento antiparalelo de microtúbulos, descrito anteriormente), sino que también dificultó el estudio de las propiedades mecánicas del motor utilizando los experimentos clásicos que se diseñaron para las kinesinas diméricas. Estos obstáculos se han superado adaptando los experimentos originales para analizar la organización tetramérica de Kinesin-5, o trabajando con proteínas Kinesin-5 más cortas que forman dímeros como la kinesina convencional.

Los resultados más sorprendentes del análisis de la motilidad de la kinesina-5 es que es lenta, aproximadamente 10 veces más lenta que la kinesina-1 convencional, con una velocidad en el rango de 50 nanómetros por segundo y que podría generar niveles muy altos de fuerza mecánica (7-9 picoNewtons por molécula). Estos valores provienen de tres tipos de datos experimentales: ensayos de deslizamiento de microtúbulos, ensayos de motilidad de moléculas individuales y ensayos de trampa óptica . En los ensayos de deslizamiento de microtúbulos, las kinesinas se adhieren a una superficie de vidrio y los microtúbulos se colocan sobre la parte superior. Dado que los motores están unidos al vidrio, su comportamiento móvil se traduce en un movimiento del microtúbulo a través de las kinesinas ancladas, similar a alguien que hace crowdsurfing . Estos experimentos nos dieron el primer análisis de la motilidad de la kinesina-5.

Deslizamiento de microtúbulos por Kinesin-5

Al unir primero los microtúbulos a la superficie del vidrio y luego agregar Kinesin-5 con microtúbulos libres en solución, fue posible adaptar los ensayos de deslizamiento de microtúbulos para demostrar que Kinesin-5 puede reticular dos microtúbulos y moverlos en direcciones opuestas. Este experimento demostró que Kinesin-5 era realmente capaz de llevar a cabo la función que se le había propuesto en la mitosis: deslizar microtúbulos orientados en direcciones opuestas en el huso mitótico. Para estudiar el comportamiento de moléculas individuales de Kinesin-5, se realizaron ensayos de motilidad de moléculas individuales uniendo microtúbulos a una superficie de vidrio y luego agregando una solución diluida de Kinesin-5 con un fluoróforo adherido. Esta configuración experimental permite al observador seguir moléculas separadas de Kinesin-5 mientras "caminan" a lo largo del microtúbulo, lo que proporciona no solo información sobre la velocidad, sino también sobre la procesividad : la capacidad de una kinesina de dar múltiples pasos a lo largo del microtúbulo sin disociarse. Kinesin-5 en esta configuración ha demostrado bidireccionalidad. Por lo tanto, puede "caminar" en ambas direcciones. El cambio de dirección se controla con alta precisión. En ensayos de motilidad de moléculas individuales, las velocidades de Kinesin-5 fueron similares a las observadas en ensayos de deslizamiento de microtúbulos, y se observó que el motor era débilmente procesivo. [63] [64] [65] En experimentos de trampa óptica, las moléculas de Kinesin-5 se unen a una perla que puede mantenerse en su lugar mediante un láser finamente enfocado. Al mover la perla cerca de un microtúbulo, la kinesina puede unirse al microtúbulo y comenzar a caminar, tirando de la perla detrás de ella. Dado que la perla se mantiene en su lugar mediante el láser de la trampa, actúa como un resorte y ejerce una fuerza que resiste el movimiento hacia adelante de la kinesina. Esto permite la medición de la fuerza de bloqueo: la cantidad máxima de fuerza que puede ejercer un motor antes de liberarse del microtúbulo. Los experimentos con trampas ópticas mostraron que la kinesina-5 genera un máximo de 7 piconewtons de fuerza antes de liberarse, pero que su comportamiento difiere del de otras kinesinas en que no hubo una fase de meseta observable en la que el motor "lucha" en su generación de fuerza máxima antes de soltarse. [66] [67] La ​​extrapolación de datos cinéticos sugiere que la fuerza máxima observada generada en la trampa óptica por la kinesina-5 es en realidad una subestimación y que teóricamente puede ejercer hasta 9 piconewtons de fuerza como máximo, aunque se requiere más trabajo experimental para probar esto.

Inhibidores farmacológicos

Los inhibidores de KIF11 se han desarrollado como agentes quimioterapéuticos en el tratamiento del cáncer. Los fármacos que inhiben específicamente sólo la Kinesina-5 humana son alternativas a los taxanos y alcaloides de la vinificación que se dirigen a los microtúbulos, y por lo tanto a todas las células, y que se utilizan actualmente en la clínica. La inhibición de la Kinesina-5 hace que las células experimenten un paro mitótico, experimenten apoptosis y formen husos monoasteroides. [68] El primer inhibidor de KIF11, el monastrol, se descubrió en un análisis químico de una gran biblioteca de compuestos permeables a las células. [22] [69] Desde entonces, se han identificado más de 100 clases químicas diferentes de inhibidores alostéricos en la literatura científica y tienen una amplia gama de potencia contra la Kinesina-5 humana. [43] [70] Los inhibidores comunes de KIF11 incluyen:

  • monastrol , [22] [25] [71]
  • S-Tritil-L-cisteína (STLC), [24]
  • HR22C16, [72] y
  • CK0106023. [73]

La mayoría de los inhibidores humanos de la kinesina-5 son selectivos, porque se unen a un "punto caliente" del fármaco, compuesto por residuos de las hélices α2 y α3 y un bucle L5 flexible en la superficie del dominio motor. Este bucle L5 tiene una alta variabilidad de secuencia entre los ortólogos de la kinesina-5 y otras kinesinas dentro de la superfamilia. El bucle L5 en la kinesina-5 humana se cierra alrededor del inhibidor y está abierto en ausencia del inhibidor. [74] [75] Estos cambios estructurales están correlacionados con otros cambios en el sitio activo catalítico. Se han identificado otros sitios de unión del inhibidor en el dominio motor de la kinesina-5 humana. [76] [77] Para los inhibidores que se unen al bolsillo L5, el mecanismo de inhibición es que retardan la liberación de ADP del sitio activo catalítico [78] e inhiben el movimiento direccional dependiente de ATP. [79] Sin embargo, se descubrió un movimiento difusivo previamente desconocido de Kinesin-5 a lo largo de los microtúbulos cuando el monastrol inhibió el dominio motor. [80]

Los inhibidores de moléculas pequeñas no solo son herramientas importantes para comprender los nanomotores en las células; también tienen potencial para servir como herramientas en la clínica. Inducido por inhibidores humanos de Kinesin-5, el arresto mitótico da como resultado la apoptosis en algunas líneas celulares tumorales [81] [82] y modelos de xenoinjerto tumoral humano . [83] Con estos prometedores estudios preclínicos, ispinesib (SB-715992; Cytokinetics/GSK), SB-743921 de Cytokinetics/GSK, [84] MK-0731 de Merck, [85] filanesib (ARRY-520) (Array BioPharma) y litronesib (LY2523355) (Eli Lilly) han ingresado a ensayos clínicos. [86] [87] [88] Aunque los inhibidores de Kinesin-5 de segunda generación han tenido un mejor éxito, ninguno ha sido completamente desarrollado y comercializado como un tratamiento contra el cáncer.

Se ha probado el papel de residuos específicos en el bolsillo L5 (L5, α2 y α3) en la kinesina-5 humana, [26] [28] [89] [90] pero aún no se ha explorado sistemáticamente. El objetivo inicial de estos experimentos de mutación era determinar qué residuos tenían mayor importancia farmacológica en el desarrollo de fármacos. Por ejemplo, las mutaciones en el gen KIF11 transmiten resistencia de las líneas celulares mitóticas a inhibidores como monastrol y STLC. [28] [91] Por ejemplo, las mutaciones puntuales en el bolsillo de unión del inhibidor, R119A, D130A, L132A, I136A, L214A y E215A confieren resistencia a monastrol, mientras que las mutaciones R119A, D130A y L214A confieren resistencia a STLC. A diferencia de los experimentos de pérdida de función, un experimento de ganancia de función utilizando Kinesin-5 de Drosophila mostró que todos los inhibidores dirigidos a L5 no se comunican alostéricamente de la misma manera dentro del dominio motor de Kinesin-5. [30]

Un segundo objetivo de los estudios mutacionales es comprender cómo se confiere resistencia a los fármacos en las células a partir de un solo cambio de residuo. Estos cambios en el bolsillo de unión del inhibidor se correlacionan con la modificación estructural, o torsión, de la lámina beta central del dominio motor de la kinesina-5. [28] De esta manera, el bucle L5 puede ser capaz de controlar directamente la unión de nucleótidos y la torsión de la lámina beta puede manipular el sitio de unión de microtúbulos adyacente. Esto puede explicar cómo las células tumorales pueden volverse rápidamente resistentes a los fármacos inhibidores de KIF11.

Mutaciones humanas

Las mutaciones de KIF11 se han descrito ampliamente en el cáncer y se están realizando muchos ensayos con inhibidores de KIF11. [ cita requerida ]

Importancia clínica

Las mutaciones de la línea germinal en KIF11 causan microcefalia con o sin coriorretinopatía, linfedema o retraso mental (MCLMR). [92] Este síndrome se observa como un trastorno autosómico dominante con expresividad variable, pero también puede ser esporádico. Se caracteriza por microcefalia de leve a grave, a menudo asociada con retraso del desarrollo, defectos oculares y linfedema, generalmente en el dorso de los pies. La evaluación fenotípica de los pacientes (n = 87) reveló microcefalia en el 91%, anomalías oculares en el 72%, discapacidad intelectual en el 67% y linfedema en el 47% de los pacientes. Los portadores no afectados fueron raros (4 de 87: 5%). Los antecedentes familiares no son un requisito para el diagnóstico; el 31% (16 de 52) fueron casos de novo. Todos los casos hereditarios y el 50% de los casos esporádicos de MCLMR se deben a mutaciones de la línea germinal de KIF11. [93]

Notas

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Lectura adicional

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