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KEAP1

La proteína 1 asociada a Kelch-like ECH es una ubiquitina ligasa E3 que en humanos está codificada por el gen Keap1 . [ 5 ] Estructura Keap1 tiene cuatro dominios proteicos dist...

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La proteína 1 asociada a Kelch-like ECH es una ubiquitina ligasa E3 que en humanos está codificada por el gen Keap1 . [ 5 ]

Estructura

Keap1 tiene cuatro dominios proteicos distintos. El dominio N-terminal Broad complex, Tramtrack and Bric-à-Brac (BTB) contiene el residuo Cys151, que es una de las cisteínas importantes en la detección del estrés. El dominio de la región intermedia (IVR) contiene dos residuos de cisteína críticos, Cys273 y Cys288, que son un segundo grupo de cisteínas importantes para la detección del estrés. Un dominio de repetición de doble glicina (DGR) y un dominio de la región C-terminal colaboran para formar una estructura de hélice β , que es donde Keap1 interactúa con Nrf2 .

Función

Keap1 funciona como un regulador negativo de Nrf2 , un regulador maestro de la respuesta antioxidante celular que contribuye a la protección contra el estrés oxidativo . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

En condiciones de reposo, Nrf2 permanece en el citoplasma gracias a su asociación con Keap1, lo que promueve la ubiquitinación y posterior proteólisis de Nrf2. Este mecanismo de secuestro y degradación media la represión de la actividad transcripcional dependiente de Nrf2.

Keap1 ha sido caracterizado como un gen supresor de tumores y un gen supresor de metástasis . [ 9 ]

Interacciones

La vía KEAP1/NRF2 modula la respuesta antitumoral del organismo.

Se ha demostrado que Keap1 interactúa con Nrf2 . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Varios estudios han identificado un circuito autorregulador que vincula la expresión de KEAP1 y NRF2. En el gen Keap1 del ratón ( INrf2 ), Lee y sus colegas identificaron un elemento de respuesta antioxidante (ARE) ubicado en la cadena negativa que vincula la activación de Nrf2 con la transcripción de Keap1 . [ 10 ]

El análisis de la ocupación de NRF2 en linfocitos humanos identificó una región de aproximadamente 700 pb dentro del promotor de KEAP1 como altamente enriquecida para la unión de NRF2. [ 11 ]

Estos hallazgos respaldan la regulación recíproca entre NRF2 y KEAP1. Posteriormente, se ha caracterizado la expresión de KEAP1 impulsada por NRF2 en cánceres humanos, particularmente en carcinomas de células escamosas , lo que proporciona información adicional sobre la regulación de la señalización de NRF2. [ 12 ]

Importancia clínica

Mutaciones

Las mutaciones en KEAP1 que resultan en pérdida de función no están vinculadas a cánceres familiares, aunque sí predisponen a los individuos a bocio multinodular . El mecanismo propuesto que conduce a la formación de bocio es que el estrés redox que experimenta la tiroides al producir hormonas selecciona la pérdida de heterocigosidad de KEAP1 , lo que da lugar al bocio. [ 13 ]

Como objetivo farmacológico

Debido a que la activación de Nrf2 conduce a una respuesta antioxidante y antiinflamatoria coordinada , y Keap1 reprime la activación de Nrf2 , Keap1 se ha convertido en una diana farmacológica muy atractiva. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

Reata Pharmaceuticals, Inc. está desarrollando una serie de compuestos triterpenoides de oleano sintéticos, conocidos como moduladores antioxidantes de la inflamación (AIMs), que son potentes inductores de la vía Keap1- Nrf2 , bloqueando la ubiquitinación de Nrf2 dependiente de Keap1 y provocando la estabilización y translocación nuclear de Nrf2 y la posterior inducción de los genes diana de Nrf2. El compuesto principal de esta serie, el metil bardoxolona (también conocido como CDDO-Me o RTA 402), se encontraba en ensayos clínicos de fase avanzada para el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y demostró capacidad para mejorar los marcadores de la función renal en estos pacientes. Sin embargo, el ensayo de fase 3 se interrumpió debido a problemas de seguridad.

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000003308 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ^ "Entrez Gene: proteína 1 asociada a ECH similar a kelch de KEAP1" .
  6. 1 2 Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA (octubre de 2003). "Nrf2 es un sustrato directo de PERK y un efector de la supervivencia celular dependiente de PERK" . Biología Molecular y Celular . 23 (20): 7198– 7209. doi : 10.1128/mcb.23.20.7198-7209.2003 . PMC 230321. PMID 14517290 .  
  7. 1 2 Shibata T, Ohta T, Tong KI, Kokubu A, Odogawa R, Tsuta K, et al. (septiembre de 2008). "Las mutaciones relacionadas con el cáncer en NRF2 alteran su reconocimiento por la ligasa E3 Keap1-Cul3 y promueven la malignidad" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (36): 13568– 13573. Bibcode : 2008PNAS..10513568S . doi : 10.1073/pnas.0806268105 . PMC 2533230. PMID 18757741 .   
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  11. ↑ Chorley BN, Campbell MR, Wang X, Karaca M, Sambandan D, Bangura F, et al. (agosto de 2012). "Identificación de nuevos genes regulados por NRF2 mediante ChIP-Seq: influencia en el receptor alfa de retinoides X" . Nucleic Acids Research . 40 (15): 7416– 7429. doi : 10.1093/nar/gks409 . PMC 3424561. PMID 22581777 .   
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  13. 1 2 3 Wu WL, Papagiannakopoulos T (2020-03-09). "El papel pleiotrópico de la vía KEAP1/NRF2 en el cáncer" . Annual Review of Cancer Biology . 4 (1): 413– 435. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030518-055627 . ISSN 2472-3428 . 
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Lecturas adicionales

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