supresor de metástasis

Un supresor de metástasis es una proteína que actúa para ralentizar o prevenir la propagación de metástasis ( tumores secundarios ) en el cuerpo de un organismo con cáncer . La metástasis es uno de los procesos cancerosos más letales. Este proceso es responsable de aproximadamente el noventa por ciento de las muertes por cáncer en humanos. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Las proteínas que actúan para ralentizar o prevenir las metástasis son diferentes de las que actúan para suprimir el crecimiento tumoral . Se conocen genes para aproximadamente una docena de estas proteínas en humanos y otros animales. ^{[ 3 ]}

El tratamiento del cáncer generalmente tiene como objetivo destruir y/o detener el crecimiento del tumor primario. Se han producido mejoras importantes en los métodos de cirugía, radioterapia y quimioterapia , pero no siempre se han visto acompañadas de mejoras correspondientes en la supervivencia de los pacientes. Los tratamientos que se centran en el cáncer primario normalmente no abordan la metástasis . ^{[ 1 ]}

Los supresores de metástasis actúan mediante mecanismos diferentes a los de los supresores tumorales y no afectan a los tumores primarios. Sin embargo, los supresores tumorales también inhiben la metástasis, ya que esta depende de la tumorigenicidad. ^{[ 1 ]}

Los supresores de metástasis se identificaron por primera vez mediante la transferencia cromosómica mediada por microcélulas (MMCT), que introduce cromosomas en células receptoras intactas. Los cromosomas 1, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 16 y 17 albergan genes supresores de metástasis. ^{[ 4 ]}

Los microARN (miARN) son una clase de reguladores genéticos que se unen a las regiones 3′ no traducidas de los ARN mensajeros diana, lo que provoca la supresión de su traducción o la aceleración de su degradación. En la línea celular MDA-MB-231 y su variante metastásica, seis miARN mostraron una menor expresión en las células metastásicas. Entre ellos, miR-335 y miR-126 suprimen la metástasis sin afectar el crecimiento del tumor primario. miR-335 actúa sobre múltiples vías, incluidas SOX4 , MERTK , PTPRN2 y TNC, que contribuyen a la supresión de la metástasis. La expresión de miR-335 se correlaciona con la supervivencia libre de metástasis en el cáncer de mama clínico. ^{[ 4 ]}

Los supresores de metástasis pueden servir potencialmente como marcadores pronósticos, dianas terapéuticas y predictores de la respuesta al tratamiento. ^{[ 4 ]}

Se conocen genes para aproximadamente una docena de proteínas supresoras de metástasis en humanos y otros animales, incluyendo BRMS1 , CRSP3 , DRG1 , KAI1 , SDPR , KISS1 , NM23 y varios TIMP . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} La mayoría actúa alterando aspectos de la transducción de señales.

• NM23 es un supresor activo en el melanoma , el cáncer de mama y el cáncer de colon , e inhibe aparentemente el funcionamiento de una enzima quinasa que promueve la división celular. NM23 tiene ocho miembros en su familia. NM23-H1 y NM23-H2 suprimen la metástasis en múltiples tipos de tumores. La expresión de NM23 puede servir como un posible marcador pronóstico de supervivencia en el cáncer de mama, ovario, melanoma, cáncer gástrico, hepatocelular y carcinoma de células no pequeñas. Afecta las vías celulares MAPK y de organización del citoesqueleto, lo que contribuye a sus funciones supresoras de metástasis. ^{[ 4 ]}
• MKK4 es un supresor activo en los cánceres de próstata y ovario. Aparentemente, funciona facilitando la apoptosis, o muerte de células anormales como las células cancerosas.
• La proteína KAI1 se encuentra en los cánceres de próstata y mama. Forma complejos con proteínas llamadas integrinas , las cuales unen las células entre sí. La formación de estos complejos puede inhibir el desprendimiento y la migración de las células cancerosas.
• BRMS1 promueve la actividad de las uniones comunicantes de las células. BRMS1 suprime la metástasis en múltiples tipos de tumores, incluidos los de ovario, vejiga, melanoma y carcinoma de pulmón de células no pequeñas. Clínicamente, la expresión de BRMS1 se correlaciona con la supervivencia en el cáncer de mama y el carcinoma de pulmón de células no pequeñas. ^{[ 4 ]}
• SDPR funciona como un supresor de metástasis en el cáncer de mama, posiblemente al preparar a las células para la apoptosis. ^{[ 8 ]} Las células cancerosas suprimen el gen a través de la metilación del ADN del promotor, lo que ejemplifica la importancia de los cambios epigenéticos en la progresión del cáncer. ^{[ 9 ] [ 10 ]}
• KISS1 se encuentra en el melanoma y en el cáncer de mama. Actúa sintetizando un receptor proteico.
• RhoGD12 participa en el cáncer de vejiga e inhibe las proteínas que facilitan la migración de las células cancerosas. RhoGDI2 suprime la endotelina 1 (ET1), un vasoconstrictor asociado a un estadio clínico más avanzado en el cáncer de vejiga.
• Tanto CRSP3 como VDUP1 están activos en el melanoma. CRSP3 es un coactivador de genes implicados en el crecimiento del cáncer, mientras que VDUP1 inhibe una proteína implicada en la proliferación celular. ^{[ 1 ]}
• La expresión ectópica del factor 17 similar a Krüppel ( KLF17 ) en células 4T1 altamente metastásicas suprime su potencial metastásico sin afectar el crecimiento del tumor primario en un modelo de ratón. La supresión de KLF17 promueve la transición epitelio-mesenquimal (EMT) de las células tumorales, lo que conduce a la metástasis. El factor de transcripción Id1 es un objetivo directo de KLF17 y media sus funciones metastásicas. La expresión de KLF17 está significativamente disminuida y la de Id1 aumentada en la metástasis del cáncer de mama. ^{[ 4 ]}
• GAS1 se encuentra en el melanoma. En células de melanoma murino B16-F0 con baja capacidad metastásica , la inhibición de GAS1 promovió la metástasis sin afectar el crecimiento del tumor primario. GAS1 suprime la metástasis al promover la apoptosis en células cancerosas diseminadas en órganos secundarios. Su expresión está disminuida en muestras clínicas metastásicas. ^{[ 4 ]}
• Las muestras de tumores primarios de pacientes con cáncer colorrectal y metástasis hepática mostraron ganancia de los cromosomas 7p, 8q, 13q y 20q y pérdida de los cromosomas 1p, 8p, 9p, 14q, 17p y 22q. Los genes que se encuentran en las regiones de pérdida cromosómica incluyen MAP2K4 , LLGL1 , FBLN1 , ELAC2 , ALDH3A2 , ALDH3A1 , SHMT1 , ARSA , WNT7B , TNFRSF13B, UPK3A , TYMP, RASD1 , PEMT y TOP3A . Estos genes pueden actuar potencialmente como supresores de metástasis. ^{[ 4 ]}
• En un cáncer de mama primario de tipo basal, las mutaciones en SNED1 y FLNC influyeron en la metástasis. ^{[ 4 ]}

Los genes supresores de metástasis pueden ofrecer información mecanicista para guiar estrategias terapéuticas específicas, que pueden incluir la reactivación inducida por fármacos de los genes supresores de metástasis y sus vías de señalización. La evaluación clínica del estado del producto del gen supresor de metástasis en células cancerosas diseminadas puede mejorar la precisión del pronóstico en pacientes con enfermedad clínicamente localizada. ^{[ 3 ] [ 11 ]} Estas proteínas son diferentes de las que actúan para suprimir el crecimiento tumoral . ^{[ 12 ]}

• Kauffman, Eric C.; Robinson, Victoria L.; Stadler, Walter M.; Sokoloff, Mitchell H.; Rinker-Schaeffer, Carrie W. (2003). "Supresión de metástasis: el papel evolutivo de los genes supresores de metástasis en la regulación del crecimiento de células cancerosas en el sitio secundario". The Journal of Urology . 169 (3): 1122– 33. doi : 10.1097/01.ju.0000051580.89109.4b . PMID 12576866 . 
• Pecorino, Lauren. Biología molecular del cáncer. 2ª ed. Nueva York: Oxford UP, 2005. Impreso.
• Serie " Comprendiendo el cáncer: El cáncer ". Instituto Nacional del Cáncer . Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Web. 21 de noviembre de 2009.
• " Comprender el cáncer ", cancer.gov.
• "Metástasis" , wordnetweb.princeton.edu, WordNet Search 3.0. Web. 19 de noviembre de 2009.

• "«Células asesinas supernaturales destruyen el cáncer en los ganglios linfáticos para detener la metástasis» . Kurzweil Accelerating Intelligence . Boletín informativo. 16 de noviembre de 2015. Consultado el 23 de abril de 2016 .