Factor de unión al potenciador linfoide 1

El factor de unión al potenciador linfoide 1 ( LEF1 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen LEF1 . ^{[ 5 ]} Es un miembro de la familia del factor de células T/factor potenciador linfoide ( TCF/LEF ).

El factor de unión al potenciador linfoide-1 (LEF1) es una proteína nuclear de 48 kD que se expresa en células pre- B y T. Se une a un sitio funcionalmente importante en el potenciador del receptor de células T alfa ( TCRA ) y confiere la máxima actividad potenciadora. LEF1 pertenece a una familia de proteínas reguladoras que comparten homología con la proteína del grupo de alta movilidad-1 ( HMG1 ). ^{[ 6 ]} Estos grupos de alta movilidad regulan una amplia gama de procesos celulares a través de la producción de factores de transcripción , que a su vez regulan algunos de los procesos celulares más vitales, incluyendo la remodelación de la cromatina , la recombinación , la replicación del ADN , la reparación del ADN y la transcripción. En esta homología compartida entre LEF1 y otros miembros de la familia HMG, muchos de los mecanismos de acción que se observan en la forma en que HMG1 interactúa con las histonas , los nucleosomas y otros componentes cromosómicos pueden explicarse en cómo LEF1 regula muchos de los mismos procesos celulares, ya que la homología suele ayudar a inferir una función compartida. De hecho, se ha demostrado que otros miembros del grupo de alta movilidad (HMG), incluido TCF-1 , presentan una expresión diferencial en diferentes etapas de la embriogénesis de las células murinas. ^{[ 7 ]}

Además de su papel en la regulación del proceso de transición epitelio-mesenquimal (TEM), se ha demostrado que LEF1 también está implicado en los procesos de senescencia y envejecimiento celular . Se han estudiado diferentes isoformas que tienen efectos diferenciales en estos procesos biológicos, lo que demuestra una vez más la omnipresencia de esta familia de genes en muchas áreas diferentes de la fisiología celular. El proceso biológico a menudo está vinculado con el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), en el que las células envejecidas secretan niveles más altos de moduladores inmunitarios, citocinas proinflamatorias , proteasas y otras sustancias bioquímicas. Estos fenotipos que están implicados en el SASP están vinculados a otras patologías relacionadas con la edad, incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ( EPOC ) y la fibrosis pulmonar idiopática ( FPI ), entre una serie de otras comorbilidades. Si bien se ha demostrado que la isoforma corta de LEF1 se asocia con la exacerbación de los efectos de la senescencia celular, la medición de la actividad de los factores de transcripción/regulones asociados con la isoforma larga de LEF1 ha demostrado la reversión de los signos de senescencia celular mediante un mecanismo aún desconocido. Se siguen realizando investigaciones para dilucidar el papel de estas isoformas distintas en la contribución a la senescencia celular, pero los estudios actuales han demostrado la importante función que desempeña LEF1 en la regulación de la transcripción de productos posteriores asociados con una amplia gama de vías celulares.

En cuanto a la regulación de LEF1, varias enzimas como la glucógeno sintasa quinasa 3 ( GSK3 ) y la quinasa ligada a integrina ( ILK ) fosforilan los complejos β-catenina/(LEF/TCF), señalizando su activación. Como se mencionó anteriormente, la señalización de estas moléculas de β-catenina juega un papel central en el reclutamiento y la posterior activación de las proteínas LEF/TCF. ^{[ 8 ]} Al actuar como correguladores entre sí, las proteínas β-catenina y LEF/TCF forman complejos y actúan aguas abajo de la vía de señalización Wnt, cuyos ligandos se expresan en gran medida en los tumores. Recientemente, se han dilucidado algunas de las moléculas aguas arriba presentes en esta vía de señalización Wnt que han conectado los componentes faltantes. ^{[ 9 ]} Las técnicas modernas de biología molecular ayudaron a identificar otros reguladores ascendentes del complejo β-catenina/(LEF/TCF) junto con GSK3 e ILK, en particular la caseína quinasa I ε ( CK1-ε ). Se ha demostrado que CK1-ε es un regulador positivo del complejo β-catenina/(LEF/TCF) e incluso imita la identidad de otras proteínas en la vía de señalización Wnt, intensificando así los efectos que las proteínas LEF y TCF tienen en la célula.

LEF1 se sobreexpresa en gran medida y se asocia con la progresión de la enfermedad y un mal pronóstico en la leucemia linfocítica crónica de células B ^{[ 10 ]} y otros tipos de neoplasias malignas como el cáncer colorrectal ^{[ 11 ]} . También es una diana farmacológica potencial prometedora ^{[ 12 ] .}

Parte de las capacidades de la familia de genes LEF1 implicadas en el crecimiento del cáncer radica en su capacidad para regular la transición epitelio-mesenquimal (TEM), una vía celular mediante la cual se produce la inhibición de los genes responsables de las propiedades adhesivas y de la polarización celular. Si bien puede activarse independientemente de la β-catenina, gran parte de sus efectos se deben a la activación de esta proteína. Al ser activada por la β-catenina, la transcripción de LEF-1 aumenta e induce la inhibición de los genes que codifican las propiedades de polarización y adhesión celular. Como resultado de esta inhibición mediada por LEF/β-catenina , se producen transformaciones bioquímicas que permiten una mayor capacidad migratoria e invasiva, una mayor resistencia a la apoptosis y una mayor producción de componentes de la matriz extracelular (MEC). ^{[ 13 ]} Una vez que las células LEF1 han adquirido estas propiedades y adoptan la forma de células madre mesenquimales , pueden migrar lejos de sus fuentes de adhesión iniciales y es entonces cuando pueden comenzar a ejercer sus efectos cancerígenos.

LEF1 ha cobrado gran relevancia recientemente debido a su prevalencia en numerosas patologías cancerosas, pero incluso con este mayor interés en los mecanismos por los que LEF1 y las familias de genes con las que se asocia actúan, muchos de sus efectos posteriores no se han dilucidado por completo. En consecuencia, se siguen publicando estudios sobre la familia de genes LEF1 para comprender en profundidad su mecanismo de acción. ^{[ 14 ]}

Expresión en el cáncer

LEF1 se sobreexpresa en gran medida y se asocia con la progresión de la enfermedad y el mal pronóstico en la leucemia linfocítica crónica de células B ^{[ 10 ]} y otros tipos de neoplasias malignas como el cáncer colorrectal . ^{[ 11 ]} También es una diana farmacológica potencial prometedora. ^{[ 12 ]} Debido a su expresión irregular común en estas formas de cáncer, así como en otras formas como la leucemia linfoblástica aguda (LLA), el carcinoma de células escamosas orales (CCEO) e incluso los carcinomas de células renales (CCR), LEF1 ha sido un objetivo importante como candidato a fármaco en varios estudios diferentes. ^{[ 15 ]} Muchos de estos estudios han demostrado ser eficaces para disminuir las tasas de crecimiento, migración e invasión de las células cancerosas tumorigénicas .

Se ha demostrado que el factor de unión al potenciador linfoide 1 interactúa con:

• ALX4 , ^{[ 19 ]}
• AML-1 , ^{[ 20 ]}
• Catenina beta-1 /β-catenina/ CTNNB1 , ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} incluyendo transgénicamente , ^{[ 25 ]}
• EP300 , ^{[ 26 ]}
• MITF ^{[ 27 ]}
• PIAS4 , ^{[ 28 ]}
• SMAD2 , ^{[ 24 ]} y
• SMAD3 . ^{[ 24 ]}
• ALX4 , ^{[ 19 ]} una proteína codificada por el gen ALX4 que se encuentra predominantemente en el mesénquima de los brotes de extremidades embrionarias en desarrollo. Esta proteína es un potente activador transcripcional de los genes necesarios durante el desarrollo del esqueleto en las regiones apendicular y craneofacial durante el desarrollo embrionario. ^{[ 29 ]}
• AML-1 , ^{[ 20 ]} o proteína de leucemia mieloide aguda 1, es una proteína en humanos codificada por el gen RUNX1 . También se conoce como factor de transcripción relacionado con runt 1 (RUNX1) y subunidad alfa-2 del factor de unión central (CBFA2), y desempeña un papel fundamental en el desarrollo de neuronas sensibles al dolor, así como en la maduración de células madre hematopoyéticas en células sanguíneas maduras . Fue descubierta por Nusslein-Volhard y Wieschaus durante un cribado de Drosophila en un intento de dilucidar mutaciones específicas relacionadas con defectos en los patrones de segmentación y polarización de genes en Drosophila. ^{[ 30 ]} De manera similar a las interacciones de LEF1, AML-1 se ha asociado con defectos mutacionales que conducen a una miríada de patologías relacionadas con la sangre. Esta lista incluye el trastorno plaquetario familiar, la leucemia mieloide aguda , la leucemia linfoblástica aguda de células T ( LLA-T ) y múltiples formas de neoplasias mielodisplásicas .
• Catenina beta-1 /β-catenina/ CTNNB1 , ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} incluyendo transgénicamente , ^{[ 25 ]} ya que este es un componente clave de la vía de señalización de β-catenina y Wnt en la que la proteína LEF1 desempeña un papel en la regulación. Este papel en la expresión transgénica ha llevado a una serie de estudios realizados utilizando técnicas modernas de ingeniería genética para determinar el papel directo de esta asociación Catenina beta-1/LEF1 en las patologías enumeradas anteriormente. De hecho, la investigación ha demostrado que LEF1 y β-catenina, cuando se coexpresan en células de mamíferos, se combinan con el ADN en el núcleo para formar un complejo ternario . A su vez, esto activa el papel de LEF1 como factor de transcripción y demuestra un mecanismo por el cual ocurre la transducción de señales desde las proteínas Wnt al núcleo. ^{[ 31 ]} Esta proteína desempeña un papel tanto en la transcripción génica del ADN a ARNm como en la adhesión celular . Como se mencionó anteriormente, la β-catenina desempeña un papel fundamental en la transición epitelio-mesenquimal, actuando como una molécula de señalización específica denominada morfógeno , que ayuda a guiar el desarrollo celular en las últimas etapas del desarrollo embrionario. Actuando en conjunto con LEF1, la β-catenina 1 provoca que ciertas células epiteliales aflojen sus estrechas uniones con la luz y adopten una identidad más flexible y fluida, similar a la de las células del mesénquima. Este aflojamiento de sus uniones hace que las células epiteliales inactiven varias proteínas asociadas a la adhesión y activen otras proteínas expresadas en las células residentes del mesénquima. Estas moléculas incluyen la vimentina , la actina alfa del músculo liso ( ACTA2 ) y la proteína 1 específica de fibroblastos ( FSP1 ).
• EP300 , ^{[ 26 ]}
• MITF ^{[ 27 ]}
• PIAS4 , ^{[ 28 ]}
• SMAD2 , ^{[ 24 ]} y
• SMAD3 . ^{[ 24 ]}

• LEF1+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .