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Articulo de referencia

Catenina beta-1

La catenina beta-1 , también conocida como β-catenina ( beta- catenina), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CTNNB1 . La β-catenina es una proteína de ...

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La catenina beta-1 , también conocida como β-catenina ( beta- catenina), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CTNNB1 .

La β-catenina es una proteína de doble función , involucrada en la regulación y coordinación de la adhesión célula-célula y la transcripción genética . En humanos, la proteína CTNNB1 está codificada por el gen CTNNB1 . [ 5 ] [ 6 ] En Drosophila , la proteína homóloga se llama armadillo . La β-catenina es una subunidad del complejo de proteínas cadherinas y actúa como un transductor de señales intracelulares en la vía de señalización Wnt . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Es un miembro de la familia de proteínas cateninas y homóloga a la γ-catenina , también conocida como plakoglobina . La β-catenina se expresa ampliamente en muchos tejidos. En el músculo cardíaco , la β-catenina se localiza en las uniones adherentes en las estructuras de los discos intercalares , que son críticas para el acoplamiento eléctrico y mecánico entre cardiomiocitos adyacentes .

Las mutaciones y la sobreexpresión de β-catenina están asociadas con muchos cánceres, incluyendo carcinoma hepatocelular , carcinoma colorrectal , cáncer de pulmón , tumores malignos de mama , cáncer de ovario y endometrio . [ 10 ] Las alteraciones en la localización y los niveles de expresión de β-catenina se han asociado con varias formas de enfermedad cardíaca , incluyendo la miocardiopatía dilatada . La β-catenina es regulada y destruida por el complejo de destrucción de beta-catenina , y en particular por la proteína de poliposis adenomatosa del colon (APC), codificada por el gen supresor de tumores APC . Por lo tanto, la mutación genética del gen APC también está fuertemente vinculada a los cánceres, y en particular al cáncer colorrectal resultante de la poliposis adenomatosa familiar (PAF).

Descubrimiento

La β-catenina se descubrió inicialmente a principios de la década de 1990 como un componente de un complejo de adhesión celular de mamíferos: una proteína responsable del anclaje citoplasmático de las cadherinas . [ 11 ] Pero muy pronto se comprendió que la proteína armadillo de Drosophila , implicada en la mediación de los efectos morfogenéticos de Wingless/Wnt , es homóloga a la β-catenina de mamíferos, no solo en estructura sino también en función. [ 12 ] Así, la β-catenina se convirtió en uno de los primeros ejemplos de multifuncionalidad : una proteína que realiza más de una función celular radicalmente diferente.

Estructura

Estructura de las proteínas

Estructura simplificada de la β-catenina.

El núcleo de la β-catenina consta de varias repeticiones muy características , cada una de aproximadamente 40 aminoácidos de longitud. Denominadas repeticiones de armadillo , todos estos elementos se pliegan juntos en un único dominio proteico rígido con forma alargada, llamado dominio armadillo (ARM). Una repetición de armadillo promedio está compuesta por tres hélices alfa . La primera repetición de la β-catenina (cerca del extremo N-terminal) es ligeramente diferente de las demás, ya que tiene una hélice alargada con una curvatura, formada por la fusión de las hélices 1 y 2. [ 13 ] Debido a la forma compleja de las repeticiones individuales, todo el dominio ARM no es una varilla recta: posee una ligera curvatura, de modo que se forma una superficie externa (convexa) y una interna (cóncava). Esta superficie interna sirve como sitio de unión de ligandos para los diversos socios de interacción de los dominios ARM.

Los segmentos N-terminal y C-terminal más alejados del dominio ARM no adoptan ninguna estructura en solución por sí mismos. Sin embargo, estas regiones intrínsecamente desordenadas desempeñan un papel crucial en la función de la β-catenina. La región desordenada N-terminal contiene un motivo lineal corto conservado responsable de la unión de la ubiquitina ligasa E3 TrCP1 (también conocida como β-TrCP) , pero solo cuando está fosforilada . La degradación de la β-catenina está, por lo tanto, mediada por este segmento N-terminal. La región C-terminal, por otro lado, es un potente transactivador cuando se recluta en el ADN . Este segmento no está completamente desordenado: parte de la extensión C-terminal forma una hélice estable que se empaqueta contra el dominio ARM, pero también puede interactuar con otros socios de unión. [ 14 ] Este pequeño elemento estructural (Hélice C) cubre el extremo C-terminal del dominio ARM, protegiendo sus residuos hidrofóbicos. La hélice C no es necesaria para que la β-catenina funcione en la adhesión célula-célula. Por otro lado, es necesaria para la señalización Wnt: posiblemente para reclutar varios coactivadores, como 14-3-3zeta. [ 15 ] Sin embargo, sus socios exactos dentro de los complejos de transcripción generales aún no se comprenden completamente, y es probable que involucren actores específicos de tejido. [ 16 ] Cabe destacar que el segmento C-terminal de la β-catenina puede imitar los efectos de toda la vía Wnt si se fusiona artificialmente al dominio de unión al ADN del factor de transcripción LEF1 . [ 17 ]

La plakoglobina (también llamada γ-catenina) tiene una arquitectura sorprendentemente similar a la de la β-catenina. No solo sus dominios ARM se asemejan en arquitectura y capacidad de unión a ligandos, sino que el motivo de unión a β-TrCP N-terminal también se conserva en la plakoglobina, lo que implica un ancestro común y una regulación compartida con la β-catenina. [ 18 ] Sin embargo, la plakoglobina es un transactivador muy débil cuando se une al ADN; esto probablemente se deba a la divergencia de sus secuencias C-terminales (la plakoglobina parece carecer de los motivos transactivadores y, por lo tanto, inhibe los genes diana de la vía Wnt en lugar de activarlos). [ 19 ]

Unión al dominio del armadillo

Compañeros que compiten por el sitio de unión principal en el dominio ARM de la β-catenina. El sitio de unión auxiliar no se muestra.

Como se ha descrito anteriormente, el dominio ARM de la β-catenina actúa como una plataforma a la que pueden unirse motivos lineales específicos. Ubicados en socios estructuralmente diversos, los motivos de unión a la β-catenina suelen estar desordenados por sí mismos y adoptan una estructura rígida al interactuar con el dominio ARM, como se observa en el caso de motivos lineales cortos . Sin embargo, los motivos que interactúan con la β-catenina también presentan algunas características peculiares. En primer lugar, pueden alcanzar o incluso superar los 30 aminoácidos de longitud y contactar con el dominio ARM en una superficie excesivamente grande. Otra característica inusual de estos motivos es su frecuente alto grado de fosforilación . Estos eventos de fosforilación de Ser / Thr mejoran notablemente la unión de muchos motivos asociados a la β-catenina al dominio ARM. [ 20 ]

La estructura de la β-catenina en complejo con el dominio de unión a catenina del socio de transactivación transcripcional TCF proporcionó el mapa estructural inicial de cómo muchos socios de unión de la β-catenina pueden formar interacciones. [ 21 ] Esta estructura demostró cómo el extremo N de TCF, que normalmente es desordenado, adoptó lo que parecía ser una conformación rígida, con el motivo de unión abarcando muchas repeticiones de β-catenina. Se definieron "puntos calientes" de interacción cargada relativamente fuertes (predichos y posteriormente verificados como conservados para la interacción β-catenina/E-cadherina), así como regiones hidrofóbicas consideradas importantes en el modo general de unión y como posibles dianas terapéuticas de inhibidores de moléculas pequeñas contra ciertas formas de cáncer. Además, estudios posteriores demostraron otra característica peculiar: la plasticidad en la unión del extremo N de TCF a la β-catenina. [ 22 ] [ 23 ] El dominio ARM también recluta factores reguladores como los complejos de remodelación de cromatina dependientes de ATP SWI/SNF , que se unen a través de regiones desordenadas que se encuentran en la subunidad ARID1A . [ 24 ]

De manera similar, encontramos la conocida E-cadherina , cuya cola citoplasmática contacta el dominio ARM de la misma forma canónica. [ 25 ] La proteína andamiaje axina (dos parálogos estrechamente relacionados, axina 1 y axina 2 ) contiene un motivo de interacción similar en su segmento medio largo y desordenado. [ 26 ] Aunque una molécula de axina solo contiene un único motivo de reclutamiento de β-catenina, su pareja, la proteína de poliposis adenomatosa del colon (APC), contiene 11 de estos motivos en disposición en tándem por protómero, por lo que es capaz de interactuar con varias moléculas de β-catenina a la vez. [ 27 ] Dado que la superficie del dominio ARM normalmente solo puede albergar un motivo peptídico en un momento dado, todas estas proteínas compiten por el mismo conjunto celular de moléculas de β-catenina. Esta competencia es clave para comprender cómo funciona la vía de señalización Wnt .

Sin embargo, este sitio de unión "principal" en el dominio ARM de la β-catenina no es el único. Las primeras hélices del dominio ARM forman un bolsillo adicional y especial de interacción proteína-proteína: este puede albergar un motivo lineal formador de hélice que se encuentra en el coactivador BCL9 (o en el estrechamente relacionado BCL9L ), una proteína importante involucrada en la señalización Wnt. [ 28 ] Aunque los detalles precisos son mucho menos claros, parece que el mismo sitio es utilizado por la alfa-catenina cuando la β-catenina se localiza en las uniones adherentes. [ 29 ] Debido a que este bolsillo es distinto del sitio de unión "principal" del dominio ARM, no hay competencia entre la alfa-catenina y la E-cadherina o entre TCF1 y BCL9, respectivamente. [ 30 ] Por otro lado, BCL9 y BCL9L deben competir con la α-catenina para acceder a las moléculas de β-catenina. [ 31 ]

Función

Función como factor de transcripción

La β-catenina puede entrar en el núcleo y actuar como factor de transcripción, aunque el mecanismo exacto de esta translocación nuclear aún está en investigación. [ 32 ] Una vez en el núcleo, la β-catenina interactúa con el factor de células T/factor potenciador linfoide (TCF/LEF), cambiando el TCF/LEF de represor a promotor transcripcional. También recluta la proteína Mediador , que a su vez recluta la ARN polimerasa II y otros factores de transcripción generales. [ 33 ] La vía Wnt/β-catenina activa la transcripción de muchos genes, en particular aquellos que codifican los siguientes productos:

  • Transportador de múltiples fármacos ABC (ABCB1)
  • Survivina (BIRC5)
  • Ciclina D1 (CCND1)
  • Factor de crecimiento de fibroblastos 18 (FGF18)
  • metaloproteinasa de matriz-14 (MMP14)
  • protooncogén Myc (MYC)

Muchos de los genes activados por la vía de la β-catenina participan directa o indirectamente en el crecimiento, la multiplicación y la supervivencia celular. Estos genes son importantes en los procesos de embriogénesis y tumorigénesis, lo que hace que el papel de la β-catenina como factor de transcripción sea de particular interés para los investigadores. [ 34 ]

Regulación de la degradación mediante fosforilación

El nivel celular de β-catenina se controla principalmente mediante su ubiquitinación y degradación proteosómica . La ubiquitina ligasa E3 TrCP1 (también conocida como β-TrCP) puede reconocer la β-catenina como su sustrato a través de un corto motivo lineal en el extremo N-terminal desordenado. Sin embargo, este motivo (Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser) de la β-catenina necesita ser fosforilado en las dos serinas para poder unirse a β-TrCP. La fosforilación del motivo la realizan las glucógeno sintasa quinasas 3 alfa y beta (GSK3α y GSK3β). Las GSK3 son enzimas constitutivamente activas implicadas en varios procesos reguladores importantes. Sin embargo, existe un requisito: los sustratos de GSK3 deben ser prefosforilados cuatro aminoácidos corriente abajo (en el extremo C-terminal) del sitio diana real. Por lo tanto, también requiere una "cinasa de cebado" para su actividad. En el caso de la β-catenina, la cinasa de cebado más importante es la caseína cinasa 1 (CKI). Una vez que un sustrato rico en serina y treonina ha sido "cebado", la GSK3 puede "desplazarse" sobre él desde el extremo C-terminal al N-terminal, fosforilando cada cuarto residuo de serina o treonina consecutivo. Este proceso también dará como resultado la doble fosforilación del motivo de reconocimiento β-TrCP mencionado anteriormente.

El complejo de destrucción de beta-catenina

Estructura simplificada del complejo de destrucción de la β-catenina. Nótese la alta proporción de segmentos intrínsecamente desordenados en las proteínas axina y APC.

Para que GSK3 sea una quinasa altamente eficaz sobre un sustrato, la prefosforilación no es suficiente. Existe un requisito adicional: al igual que las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK), los sustratos deben asociarse con esta enzima a través de motivos de acoplamiento de alta afinidad . La β-catenina no contiene tales motivos, pero una proteína especial sí: la axina . Es más, su motivo de acoplamiento a GSK3 está directamente adyacente a un motivo de unión a β-catenina. [ 26 ] De esta manera, la axina actúa como una verdadera proteína andamio , acercando una enzima (GSK3) a su sustrato (β-catenina) físicamente.

Pero incluso la axina no actúa sola. A través de su dominio regulador de la señalización de la proteína G (RGS) N-terminal, recluta la proteína de la poliposis adenomatosa del colon (APC). La APC es como un enorme "árbol de Navidad": con multitud de motivos de unión a la β-catenina (una sola molécula de APC posee 11 de estos motivos [ 27 ] ), puede reunir tantas moléculas de β-catenina como sea posible. [ 35 ] La APC puede interactuar con múltiples moléculas de axina al mismo tiempo, ya que posee tres motivos SAMP (Ser-Ala-Met-Pro) para unirse a los dominios RGS que se encuentran en la axina . Además, la axina también tiene el potencial de oligomerizarse a través de su dominio DIX C-terminal. El resultado es un enorme ensamblaje proteico multimérico dedicado a la fosforilación de la β-catenina. Este complejo se denomina habitualmente complejo de destrucción de la β-catenina , aunque es distinto de la maquinaria del proteosoma realmente responsable de la degradación de la β-catenina. [ 36 ] Solo marca las moléculas de β-catenina para su posterior destrucción.

La señalización Wnt y la regulación de la destrucción

En las células en reposo, las moléculas de axina se oligomerizan entre sí a través de sus dominios DIX C-terminales, que poseen dos interfaces de unión. De esta forma, pueden formar oligómeros lineales o incluso polímeros dentro del citoplasma celular. Los dominios DIX son únicos: las únicas otras proteínas conocidas que poseen un dominio DIX son Dishevelled y DIXDC1 . (La única proteína Dsh de Drosophila corresponde a tres genes parálogos, Dvl1 , Dvl2 y Dvl3 en mamíferos ). Dsh se asocia con las regiones citoplasmáticas de los receptores Frizzled mediante sus dominios PDZ y DEP . Cuando una molécula Wnt se une a Frizzled , induce una cascada de eventos poco conocida que resulta en la exposición del dominio DIX de Dishevelled y la creación de un sitio de unión perfecto para la axina . Posteriormente, Dsh desplaza la axina de sus complejos oligoméricos (el complejo de destrucción de β-catenina) . [ 37 ] Una vez unida al complejo receptor, la axina se volverá incompetente para la unión a β-catenina y la actividad de GSK3. Es importante destacar que los segmentos citoplasmáticos de las proteínas LRP5 y LRP6 asociadas a Frizzled contienen secuencias de pseudosustrato de GSK3 (Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser), apropiadamente "preparadas" (prefosforiladas) por CKI , como si fuera un sustrato verdadero de GSK3. Estos sitios diana falsos inhiben en gran medida la actividad de GSK3 de manera competitiva. [ 38 ] De esta forma, la axina unida al receptor anulará la mediación de la fosforilación de β-catenina. Dado que la β-catenina ya no está marcada para su destrucción, sino que continúa produciéndose, su concentración aumentará. Una vez que los niveles de β-catenina aumenten lo suficiente como para saturar todos los sitios de unión en el citoplasma, también se translocará al núcleo. Al interactuar con los factores de transcripción LEF1 , TCF1 , TCF2 o TCF3 , la β-catenina los obliga a disociarse de sus socios anteriores: las proteínas Groucho. A diferencia de Groucho , que recluta represores transcripcionales (por ejemplo, histona-lisina metiltransferasas ), la β-catenina se une a activadores transcripcionales , activando así los genes diana.

Función en la adhesión célula-célula

El papel secundario de la β-catenina.

Los complejos de adhesión célula-célula son esenciales para la formación de tejidos animales complejos. La β-catenina forma parte de un complejo proteico que constituye las uniones adherentes . [ 39 ] Estos complejos de adhesión célula-célula son necesarios para la creación y el mantenimiento de las capas y barreras de células epiteliales . Como componente del complejo, la β-catenina puede regular el crecimiento celular y la adhesión entre células. También puede ser responsable de transmitir la señal de inhibición por contacto que provoca que las células dejen de dividirse una vez que la lámina epitelial está completa. [ 40 ] El complejo E-cadherina-β-catenina-α-catenina se asocia débilmente a los filamentos de actina . Las uniones adherentes requieren una dinámica proteica significativa para unirse al citoesqueleto de actina, [ 39 ] lo que permite la mecanotransducción . [ 41 ] [ 42 ]

Un componente importante de las uniones adherentes son las proteínas cadherinas. Las cadherinas forman las estructuras de unión célula-célula conocidas como uniones adherentes, así como los desmosomas . Las cadherinas son capaces de interacciones homofílicas a través de sus dominios de repetición de cadherina extracelulares, de manera dependiente de Ca2+; esto puede mantener unidas las células epiteliales adyacentes. Mientras están en la unión adherente, las cadherinas reclutan moléculas de β-catenina en sus regiones intracelulares . La β-catenina, a su vez, se asocia con otra proteína altamente dinámica , la α-catenina , que se une directamente a los filamentos de actina. [ 43 ] Esto es posible porque la α-catenina y las cadherinas se unen en sitios distintos a la β-catenina. [ 44 ] El complejo β-catenina – α-catenina puede, por lo tanto, formar físicamente un puente entre las cadherinas y el citoesqueleto de actina . [ 45 ] La organización del complejo cadherina-catenina se regula adicionalmente mediante la fosforilación y la endocitosis de sus componentes.

Funciones en el desarrollo

La β-catenina desempeña un papel fundamental en la dirección de diversos procesos de desarrollo, ya que puede unirse directamente a factores de transcripción y reguladores de la cromatina [ 24 ] , y puede ser regulada por una sustancia extracelular difusible: Wnt. Actúa sobre embriones tempranos para inducir regiones corporales completas, así como sobre células individuales en etapas posteriores del desarrollo. También regula los procesos de regeneración fisiológica.

Patrones embrionarios tempranos

La señalización Wnt y la expresión génica dependiente de β-catenina desempeñan un papel crítico durante la formación de diferentes regiones corporales en el embrión temprano. Los embriones modificados experimentalmente que no expresan esta proteína no desarrollarán mesodermo ni iniciarán la gastrulación . [ 46 ] La especificación del endomesodermo en embriones tempranos también implica la activación de la actividad transcripcional dependiente de β-catenina por los primeros movimientos morfogenéticos de la embriogénesis, a través de procesos de mecanotransducción. Esta característica, compartida por los bilaterales vertebrados y artrópodos, y por los cnidarios, se propuso que fue heredada evolutivamente de su posible participación en la especificación del endomesodermo de los primeros metazoos. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

Durante las etapas de blástula y gástrula, las vías Wnt , así como las de BMP y FGF , inducen la formación del eje anteroposterior, regulan la ubicación precisa de la estría primitiva (gastrulación y formación del mesodermo) y el proceso de neurulación (desarrollo del sistema nervioso central). [ 51 ]

En los ovocitos de Xenopus , la β-catenina se localiza inicialmente de forma uniforme en todas las regiones del óvulo, pero es objeto de ubiquitinación y degradación por el complejo de destrucción de la β-catenina. La fecundación del óvulo provoca una rotación de las capas corticales externas, acercando los cúmulos de las proteínas Frizzled y Dsh a la región ecuatorial. La β-catenina se enriquecerá localmente bajo la influencia de la vía de señalización Wnt en las células que heredan esta porción del citoplasma. Finalmente, se translocará al núcleo para unirse a TCF3 y activar varios genes que inducen características de las células dorsales. [ 52 ] Esta señalización da lugar a una región de células conocida como la media luna gris, un organizador clásico del desarrollo embrionario. Si esta región se extirpa quirúrgicamente del embrión, no se produce la gastrulación. La β-catenina también desempeña un papel crucial en la inducción del labio del blastoporo , que a su vez inicia la gastrulación. [ 53 ] La inhibición de la traducción de GSK-3 mediante la inyección de ARNm antisentido puede provocar la formación de un segundo blastoporo y un eje corporal superfluo. Un efecto similar puede resultar de la sobreexpresión de β-catenina. [ 54 ]

división celular asimétrica

La β-catenina también se ha relacionado con la regulación del destino celular mediante la división celular asimétrica en el organismo modelo C. elegans . De forma similar a los ovocitos de Xenopus , esto es esencialmente el resultado de una distribución desigual de Dsh , Frizzled , axina y APC en el citoplasma de la célula madre. [ 55 ]

Renovación de células madre

Uno de los resultados más importantes de la señalización Wnt y el nivel elevado de β-catenina en ciertos tipos celulares es el mantenimiento de la pluripotencia . [ 51 ] La tasa de células madre en el colon, por ejemplo, se asegura mediante dicha acumulación de β-catenina, que puede ser estimulada por la vía Wnt. [ 56 ] Las tensiones mecánicas peristálticas de alta frecuencia del colon también participan en el mantenimiento dependiente de β-catenina de los niveles homeostáticos de células madre colónicas a través de procesos de mecanotransducción. Esta característica se ve potenciada patológicamente hacia la hiperproliferación tumoral en células sanas comprimidas por la presión debido a células tumorales hiperproliferativas genéticamente alteradas. [ 57 ]

En otros tipos de células y etapas del desarrollo, la β-catenina puede promover la diferenciación , especialmente hacia linajes de células mesodérmicas .

Transición epitelial-mesenquimal

La β-catenina también actúa como morfógeno en etapas posteriores del desarrollo embrionario. Junto con TGF-β , una función importante de la β-catenina es inducir un cambio morfogénico en las células epiteliales. Las induce a abandonar su adhesión estrecha y asumir un fenotipo mesenquimal más móvil y débilmente asociado . Durante este proceso, las células epiteliales pierden la expresión de proteínas como la E-cadherina , la Zonula occludens 1 (ZO1) y la citoqueratina . Al mismo tiempo, activan la expresión de vimentina , actina alfa del músculo liso (ACTA2) y proteína 1 específica de fibroblastos (FSP1). También producen componentes de la matriz extracelular, como el colágeno tipo I y la fibronectina . La activación aberrante de la vía Wnt se ha implicado en procesos patológicos como la fibrosis y el cáncer. [ 58 ] En el desarrollo del músculo cardíaco, la β-catenina desempeña una función bifásica. Inicialmente, la activación de Wnt/β-catenina es esencial para la diferenciación de las células mesenquimales hacia un linaje cardíaco; sin embargo, en etapas posteriores del desarrollo, se requiere la regulación negativa de β-catenina. [ 59 ] [ 60 ] [ 46 ]

Participación en la fisiología cardíaca

En el músculo cardíaco , la β-catenina forma un complejo con la N-cadherina en las uniones adherentes dentro de las estructuras de los discos intercalares , que son responsables del acoplamiento eléctrico y mecánico de las células cardíacas adyacentes. Estudios en un modelo de cardiomiocitos ventriculares de rata adulta han demostrado que la aparición y distribución de la β-catenina está regulada espacio-temporalmente durante la rediferenciación de estas células en cultivo. Específicamente, la β-catenina es parte de un complejo distinto con la N-cadherina y la alfa-catenina , que es abundante en las uniones adherentes en las etapas tempranas después del aislamiento de los cardiomiocitos para la reformación de los contactos célula-célula. [ 61 ] Se ha demostrado que la β-catenina forma un complejo con la emerina en los cardiomiocitos en las uniones adherentes dentro de los discos intercalares; y esta interacción es dependiente de la presencia de sitios de fosforilación de GSK 3-beta en la β-catenina. La eliminación de la emerina alteró significativamente la localización de la β-catenina y la arquitectura general del disco intercalar, que se asemejaba a un fenotipo de miocardiopatía dilatada . [ 62 ]

En modelos animales de enfermedad cardíaca , se han revelado funciones de la β-catenina. En un modelo de cobaya con estenosis aórtica e hipertrofia ventricular izquierda , se demostró que la β-catenina cambiaba su localización subcelular de los discos intercalares al citosol , a pesar de que no había cambios en la abundancia celular general de β-catenina. La vinculina mostró un perfil de cambio similar. La N-cadherina no mostró cambios, y no hubo una regulación positiva compensatoria de la plakoglobina en los discos intercalares en ausencia de β-catenina. [ 63 ] En un modelo de hámster con cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca , las adhesiones célula-célula eran irregulares y desorganizadas, y los niveles de expresión de la unión adherente/disco intercalar y los grupos nucleares de β-catenina estaban disminuidos. [ 64 ] Estos datos sugieren que una pérdida de β-catenina puede desempeñar un papel en los discos intercalares enfermos que se han asociado con la hipertrofia del músculo cardíaco y la insuficiencia cardíaca. En un modelo de rata de infarto de miocardio , la transferencia génica adenoviral de β-catenina no fosforilable y constitutivamente activa disminuyó el tamaño del infarto de miocardio, activó el ciclo celular y redujo la cantidad de apoptosis en cardiomiocitos y miofibroblastos cardíacos . Este hallazgo se coordinó con una mayor expresión de proteínas pro-supervivencia, survivina y Bcl-2 , y factor de crecimiento endotelial vascular mientras promovía la diferenciación de fibroblastos cardíacos en miofibroblastos. Estos hallazgos sugieren que la β-catenina puede promover el proceso de regeneración y curación después del infarto de miocardio. [ 65 ] En un modelo de rata de insuficiencia cardíaca espontáneamente hipertensiva , los investigadores detectaron un transporte de β-catenina desde el disco intercalar/ sarcolemma al núcleo , evidenciado por una reducción de la expresión de β-catenina en la fracción de proteína de membrana y un aumento en la fracción nuclear. Además, encontraron un debilitamiento en la asociación entre la glucógeno sintasa quinasa-3β y la β-catenina, lo que podría indicar una alteración en la estabilidad de la proteína. En general, los resultados sugieren que una mayor localización nuclear de la β-catenina podría ser importante en la progresión de la hipertrofia cardíaca . [ 66 ]

En cuanto al papel mecanístico de la β-catenina en la hipertrofia cardíaca, los estudios con ratones transgénicos han mostrado resultados algo contradictorios respecto a si la regulación positiva de la β-catenina es beneficiosa o perjudicial. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] Un estudio reciente que utilizó un ratón knockout condicional que carecía por completo de β-catenina o expresaba una forma no degradable de β-catenina en los cardiomiocitos resolvió una posible razón para estas discrepancias. Parece haber un control estricto sobre la localización subcelular de la β-catenina en el músculo cardíaco. Los ratones que carecían de β-catenina no tenían un fenotipo evidente en el miocardio del ventrículo izquierdo ; sin embargo, los ratones que albergaban una forma estabilizada de β-catenina desarrollaron cardiomiopatía dilatada , lo que sugiere que la regulación temporal de la β-catenina por mecanismos de degradación de proteínas es fundamental para el funcionamiento normal de la β-catenina en las células cardíacas. [ 70 ] En un modelo de ratón con inactivación de la proteína desmosómica plakoglobina, implicada en la cardiomiopatía arritmogénica del ventrículo derecho , la estabilización de la β-catenina también se incrementó, presumiblemente para compensar la pérdida de su homólogo plakoglobina. Estos cambios se coordinaron con la activación de Akt y la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3β , lo que sugiere una vez más que la estabilización anormal de la β-catenina puede estar implicada en el desarrollo de la cardiomiopatía. [ 71 ] Estudios posteriores que emplearon una doble inactivación de plakoglobina y β-catenina mostraron que la doble inactivación desarrolló cardiomiopatía, fibrosis y arritmias que resultaron en muerte súbita cardíaca . La arquitectura del disco intercalar se vio gravemente afectada y las uniones comunicantes residentes en conexina 43 se redujeron marcadamente. Las mediciones electrocardiográficas detectaron arritmias ventriculares letales espontáneas en los animales doblemente transgénicos, lo que sugiere que las dos cateninas —β-catenina y plakoglobina— son críticas e indispensables para el acoplamiento mecanoeléctrico en los cardiomiocitos. [ 72 ]

Importancia clínica

Papel en la depresión

Según un estudio realizado en la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí y publicado el 12 de noviembre de 2014 en la revista Nature, la capacidad del cerebro de un individuo para afrontar el estrés de forma eficaz, y por ende su susceptibilidad a la depresión, depende de la β-catenina presente en su cerebro . [ 73 ] Una mayor señalización de β-catenina aumenta la flexibilidad conductual, mientras que una señalización defectuosa de β-catenina conduce a la depresión y a una menor capacidad para gestionar el estrés. [ 73 ]

Papel en las enfermedades cardíacas

Se han asociado perfiles de expresión alterados de β-catenina con miocardiopatía dilatada en humanos. Generalmente se ha observado una regulación positiva de la expresión de β-catenina en pacientes con miocardiopatía dilatada. [ 74 ] En un estudio particular, los pacientes con miocardiopatía dilatada en etapa terminal mostraron niveles de ARNm y proteína del receptor de estrógeno alfa (ER-alfa) casi duplicados , y la interacción ER-alfa/beta-catenina, presente en los discos intercalares de corazones humanos de control, no enfermos, se perdió, lo que sugiere que la pérdida de esta interacción en el disco intercalar puede desempeñar un papel en la progresión de la insuficiencia cardíaca. [ 75 ] Junto con las proteínas BCL9 y PYGO, la β-catenina coordina diferentes aspectos del desarrollo cardíaco, y las mutaciones en Bcl9 o Pygo en organismos modelo, como el ratón y el pez cebra, causan fenotipos muy similares a los trastornos cardíacos congénitos humanos . [ 76 ]

Implicación en el cáncer

Regulación de los niveles de β-catenina y cáncer.

La β-catenina es un protooncogén . Las mutaciones de este gen se encuentran comúnmente en diversos tipos de cáncer: carcinoma hepatocelular primario , cáncer colorrectal , carcinoma ovárico , cáncer de mama , cáncer de pulmón y glioblastoma . Se estima que aproximadamente el 10 % de todas las muestras de tejido secuenciadas de todos los cánceres presentan mutaciones en el gen CTNNB1. [ 77 ] La ​​mayoría de estas mutaciones se agrupan en una pequeña región del segmento N-terminal de la β-catenina: el motivo de unión a β-TrCP. Las mutaciones con pérdida de función de este motivo prácticamente imposibilitan la ubiquitinación y degradación de la β-catenina. Esto provoca que la β-catenina se transloque al núcleo sin ningún estímulo externo e impulse continuamente la transcripción de sus genes diana. También se han observado niveles elevados de β-catenina nuclear en el carcinoma basocelular (CBC), [ 78 ] el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCEC), el cáncer de próstata (CP), [ 79 ] el pilomatrixoma (PTR) [ 80 ] y el meduloblastoma (MDB) [ 81 ]. Estas observaciones pueden o no implicar una mutación en el gen de la β-catenina: otros componentes de la vía Wnt también pueden estar defectuosos.

Inmunohistoquímica de β-catenina en tumor pseudopapilar sólido , tiñendo los núcleos en el 98% de estos casos. [ 82 ] El citoplasma también se tiñe en este caso.
Inmunohistoquímica para β-catenina en leiomioma uterino , que resulta negativa ya que solo se observa tinción del citoplasma pero no de los núcleos celulares. Este es un hallazgo constante que ayuda a distinguir estos tumores de los tumores de células fusiformes positivos para β-catenina. [ 83 ]
Asimismo, se observa tinción nuclear negativa en aproximadamente el 95% de los tumores del estroma gastrointestinal . [ 84 ]

Mutaciones similares también se observan frecuentemente en los motivos de reclutamiento de β-catenina de APC . Las mutaciones hereditarias con pérdida de función de APC causan una condición conocida como poliposis adenomatosa familiar . Los individuos afectados desarrollan cientos de pólipos en su intestino grueso. La mayoría de estos pólipos son benignos, pero tienen el potencial de transformarse en cáncer mortal con el paso del tiempo. Las mutaciones somáticas de APC en el cáncer colorrectal tampoco son infrecuentes. [ 85 ] La β-catenina y APC se encuentran entre los genes clave (junto con otros, como K-Ras y SMAD4 ) involucrados en el desarrollo del cáncer colorrectal. El potencial de la β-catenina para cambiar el fenotipo previamente epitelial de las células afectadas a un tipo invasivo, similar al mesénquima, contribuye en gran medida a la formación de metástasis.

Como objetivo terapéutico

Debido a su implicación en el desarrollo del cáncer, la inhibición de la β-catenina sigue recibiendo una atención considerable. Sin embargo, la focalización del sitio de unión en su dominio armadillo no es tarea sencilla, debido a su superficie extensa y relativamente plana. No obstante, para una inhibición eficaz, basta con la unión a puntos clave más pequeños de esta superficie. De este modo, un péptido helicoidal "encadenado" derivado del motivo de unión natural de la β-catenina presente en LEF1 fue suficiente para la inhibición completa de la transcripción dependiente de la β-catenina. Recientemente, también se han desarrollado varios compuestos de molécula pequeña para dirigirse a la misma área altamente cargada positivamente del dominio ARM (CGP049090, PKF118-310, PKF115-584 y ZTM000990). Además, los niveles de β-catenina también pueden verse influenciados al dirigirse a componentes río arriba de la vía Wnt, así como al complejo de destrucción de la β-catenina. [ 86 ] El bolsillo de unión N-terminal adicional también es importante para la activación del gen diana de Wnt (necesario para el reclutamiento de BCL9). Este sitio del dominio ARM puede ser dirigido farmacológicamente por el ácido carnósico , por ejemplo. [ 87 ] Ese sitio "auxiliar" es otro objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos. [ 88 ] A pesar de la intensa investigación preclínica, todavía no hay inhibidores de β-catenina disponibles como agentes terapéuticos. Sin embargo, su función puede examinarse más a fondo mediante la inactivación por siRNA basada en una validación independiente. [ 89 ] Otro enfoque terapéutico para reducir la acumulación nuclear de β-catenina es a través de la inhibición de la galectina-3. [ 90 ] El inhibidor de galectina-3 GR-MD-02 se encuentra actualmente en ensayos clínicos en combinación con la dosis de ipilimumab aprobada por la FDA en pacientes que tienen melanoma avanzado. [ 91 ] Las proteínas BCL9 y BCL9L se han propuesto como objetivos terapéuticos para los cánceres colorrectales que presentan una señalización Wnt hiperactivada, porque su eliminación no altera la homeostasis normal pero afecta fuertemente el comportamiento de las metástasis . [ 92 ]

Papel en el síndrome alcohólico fetal

La desestabilización de la β-catenina por el etanol es una de las dos vías conocidas por las que la exposición al alcohol induce el síndrome alcohólico fetal (la otra es la deficiencia de folato inducida por el etanol). El etanol provoca la desestabilización de la β-catenina a través de una vía dependiente de la proteína G, en la que la fosfolipasa Cβ activada hidroliza el fosfatidilinositol-(4,5)-bisfosfato a diacilglicerol e inositol-(1,4,5)-trisfosfato. El inositol-(1,4,5)-trisfosfato soluble desencadena la liberación de calcio del retículo endoplasmático. Este aumento repentino del calcio citoplasmático activa la proteína quinasa dependiente de Ca2+/calmodulina (CaMKII). La CaMKII activada desestabiliza la β-catenina mediante un mecanismo poco caracterizado, pero que probablemente implica la fosforilación de la β-catenina por la CaMKII. El programa transcripcional de la β-catenina (que es necesario para el desarrollo normal de las células de la cresta neural) se suprime de este modo, lo que da lugar a la apoptosis prematura de las células de la cresta neural (muerte celular). [ 93 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la β-catenina interactúa con:

Véase también

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Lecturas adicionales

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  • De Ferrari GV, Moon RT (diciembre de 2006). "Los altibajos de la señalización Wnt en trastornos neurológicos prevalentes". Oncogene . 25 ( 57): 7545– 7553. doi : 10.1038/sj.onc.1210064 . hdl : 10533/178151 . PMID 17143299. S2CID 35684619 .  
  • beta+Catenina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Un conjunto diverso de proteínas modula la vía de señalización canónica Wnt/β-catenina." en cancer.gov
  • "El papel de la β-catenina en la transducción de señales, la determinación del destino celular y la transdiferenciación" en nih.gov
  • "Investigadores ofrecen la primera prueba directa de cómo la artritis destruye el cartílago" en rochester.edu
  • Localización del genoma humano CTNNB1 y página de detalles del gen CTNNB1 en el navegador genómico de UCSC .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .