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Galectina-9

La galectina-9 se aisló por primera vez del riñón embrionario de ratón en 1997 como una proteína lectina beta-galactósido de 36 kDa. [5] La galectina-9 humana está codificada po...

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La galectina-9 se aisló por primera vez del riñón embrionario de ratón en 1997 como una proteína lectina beta-galactósido de 36 kDa. [5] La galectina-9 humana está codificada por el gen LGALS9 . [6] [7]

Función

La proteína tiene dominios de unión a carbohidratos en los extremos N y C conectados por un péptido de enlace. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente para este gen. [7]

La galectina-9 es uno de los ligandos más estudiados para HAVCR2 (TIM-3) y se expresa en varias células tumorales. Sin embargo, también puede interactuar con otras proteínas ( CLEC7A , [8] CD137 , [9] CD40 [10] ). Por ejemplo, una interacción con CD40 en las células T inhibe su proliferación e induce la muerte celular. [10]

La galectina-9 también tiene importantes funciones citoplasmáticas e intracelulares y controla la AMPK [11] [12] en respuesta al daño lisosómico que puede ocurrir tras la exposición a agentes endógenos y exógenos que dañan la membrana, como sílice cristalina , cristales de colesterol , toxinas microbianas , agregados proteopáticos como fibrillas de tau y amiloides , y vías de señalización que inducen la permeabilización lisosómica, como las iniciadas por TRAIL . [13] El daño lisosómico leve, como el causado por el fármaco antidiabético metformina [12], puede contribuir a la acción terapéutica de la metformina activando la AMPK . El mecanismo por el cual la Galectina-9 activa la AMPK implica el reconocimiento de las glicoproteínas luminales lisosomales expuestas, como LAMP 1, LAMP2 , SCRAB2, TMEM192, etc., la repulsión de la enzima desubiquitinante USP9X y el aumento de la ubiquitinación K63 de la quinasa TAK1 ( MAP3K7 ), que a su vez fosforila la AMPK y la activa. [12] Esta cascada de señalización vincula directamente la función intracelular de la Galectina-9 con los sistemas de ubiquitina . La Galectina-9, a través de su regulación de la AMPK, una quinasa que regula negativamente a mTOR , coopera con los efectos basados ​​en la Galectina-8 para inactivar mTOR aguas abajo de los agentes y condiciones dañinos lisosomales. [11] [12]

Importancia clínica

La expresión de galectina-9 se ha detectado en varias neoplasias hematológicas, como LLC, [14] SMD, [15] linfomas de Hodgkin, [16] LMA [17] o tumores sólidos, como cáncer de pulmón, [18] cáncer de mama, [19] y carcinoma hepatocelular. [20]

La interacción HAVCR2/galectina-9 atenuó la expansión de células T y la función de los efectores en el microambiente tumoral y las infecciones crónicas. [21] [17] Además, la galectina-9 contribuyó a la tumorigénesis mediante la transformación de células tumorales, la regulación del ciclo celular, la angiogénesis y la adhesión celular. [22] Los estudios correlativos que analizaron la expresión de galectina-9 y las características clínicas malignas mostraron resultados controvertidos. Esto se puede explicar como que la galectina-9 puede promover el escape inmunológico del tumor, así como inhibir la metástasis al promover la adhesión endotelial. [20] Por lo tanto, muchos factores como el tipo de tumor, el estadio y la participación de diferentes galectinas deben tenerse en cuenta al correlacionar el nivel de expresión y la malignidad.

La galectina-9, a través de su acción citoplasmática en el control de la AMPK, [11] [12] puede afectar varias condiciones de salud impactadas por la AMPK, incluyendo el metabolismo , la obesidad , la diabetes , el cáncer , las respuestas inmunes , y puede ser parte del mecanismo de acción del fármaco antidiabético ampliamente recetado, la metformina . [12]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000001123 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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  8. ^ Daley D, Mani VR, Mohan N, Akkad N, Ochi A, Heindel DW, et al. (mayo de 2017). "La activación de Dectin 1 en macrófagos por galectina 9 promueve el carcinoma pancreático y la tolerancia inmunitaria peritumoral". Nature Medicine . 23 (5): 556– 567. doi :10.1038/nm.4314. PMC 5419876 . PMID  28394331. 
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Lectura adicional

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  • Maruyama K, Sugano S (enero de 1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de capuchón de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1– 2): 171– 4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y enriquecida en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1– 2): 149– 56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID  9373149.
  • Matsumoto R, Matsumoto H, Seki M, Hata M, Asano Y, Kanegasaki S, Stevens RL, Hirashima M (julio de 1998). "La ecalectina humana, una variante de la galectina-9 humana, es un nuevo quimioatrayente de eosinófilos producido por linfocitos T". The Journal of Biological Chemistry . 273 (27): 16976– 84. doi : 10.1074/jbc.273.27.16976 . PMID  9642261.
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  • Imaizumi T, Kumagai M, Sasaki N, Kurotaki H, Mori F, Seki M, Nishi N, Fujimoto K, Tanji K, Shibata T, Tamo W, Matsumiya T, Yoshida H, Cui XF, Takanashi S, Hanada K, Okumura K , Yagihashi S, Wakabayashi K, Nakamura T, Hirashima M, Satoh K (septiembre de 2002). "El interferón gamma estimula la expresión de galectina-9 en células endoteliales humanas cultivadas". Revista de biología de leucocitos . 72 (3): 486– 91. doi :10.1189/jlb.72.3.486. PMID  12223516. S2CID  17010289.
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  • Matsuda A, Suzuki Y, Honda G, Muramatsu S, Matsuzaki O, Nagano Y, Doi T, Shimotohno K, Harada T, Nishida E, Hayashi H, Sugano S (mayo de 2003). "Identificación y caracterización a gran escala de genes humanos que activan las vías de señalización NF-kappaB y MAPK". Oncogén . 22 (21): 3307– 18. doi :10.1038/sj.onc.1206406. PMID  12761501. S2CID  38880905.
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  • Dai SY, Nakagawa R, Itoh A, Murakami H, Kashio Y, Abe H, Katoh S, Kontani K, Kihara M, Zhang SL, Hata T, Nakamura T, Yamauchi A, Hirashima M (septiembre de 2005). "Galectina-9 induce la maduración de células dendríticas derivadas de monocitos humanos". Revista de Inmunología . 175 (5): 2974– 81. doi : 10.4049/jimmunol.175.5.2974 . PMID  16116184.
  • Zhu C, Anderson AC, Schubart A, Xiong H, Imitola J, Khoury SJ, Zheng XX, Strom TB, Kuchroo VK (diciembre de 2005). "El ligando Tim-3 galectina-9 regula negativamente la inmunidad T helper tipo 1". Inmunología de la naturaleza . 6 (12): 1245– 52. doi :10.1038/ni1271. PMID  16286920. S2CID  24886582.
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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O00182 (Galectina-9) en PDBe-KB .
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