Encorafenib

Encorafenib , comercializado bajo la marca Braftovi , es un medicamento contra el cáncer utilizado para el tratamiento de ciertos tipos de melanoma . Es un inhibidor de BRAF de molécula pequeña ^{[ 4 ]} que actúa sobre enzimas clave de la vía de señalización MAPK . Esta vía está presente en muchos tipos de cáncer, incluidos el melanoma y el cáncer colorrectal ^{[ 5 ]} .

Las reacciones adversas más comunes (≥25%) incluyen fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal y artralgia. ^{[ 6 ]}

Encorafenib fue desarrollado por Novartis y Array BioPharma . En junio de 2018, fue aprobado por la FDA en combinación con binimetinib para el tratamiento de personas con melanoma metastásico o irresecable con mutación BRAF V600E o V600K. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Encorafenib está indicado en combinación con binimetinib para el tratamiento de personas con melanoma irresecable o metastásico con una mutación BRAF V600E o V600K, detectada mediante una prueba aprobada por la FDA; ^{[ 2 ]} en combinación con cetuximab para el tratamiento de adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCR) con una mutación BRAF V600E, detectada mediante una prueba aprobada por la FDA, después de una terapia previa; ^{[ 2 ]} en combinación con binimetinib para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico con una mutación BRAF V600E, detectada mediante una prueba aprobada por la FDA. ^{[ 2 ] [ 8 ]}

Encorafenib no está indicado para el tratamiento de personas con melanoma BRAF de tipo salvaje, CCR BRAF de tipo salvaje o CPNM BRAF de tipo salvaje. ^{[ 2 ]}

En diciembre de 2024, la FDA otorgó la aprobación acelerada a encorafenib con cetuximab y mFOLFOX6 ( fluorouracilo , leucovorina y oxaliplatino ) para personas con cáncer colorrectal metastásico con una mutación BRAF V600E, detectada mediante una prueba aprobada por la FDA. ^{[ 9 ]}

El encorafenib actúa como un inhibidor de la cinasa RAF competitivo con el ATP, disminuyendo la fosforilación de ERK y la regulación negativa de la ciclina D1 . ^{[ 10 ]} Esto detiene el ciclo celular en la fase G1 , induciendo senescencia sin apoptosis . ^{[ 10 ]} Por lo tanto, solo es efectivo en melanomas con una mutación BRAF, que constituyen el 50% de todos los melanomas. ^{[ 11 ]} La semivida de eliminación plasmática del encorafenib es de aproximadamente 6 horas, y ocurre principalmente a través del metabolismo mediante las enzimas del citocromo P450 . ^{[ 4 ]}

La aprobación de encorafenib en Estados Unidos se basó en un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, controlado con un comparador activo (COLUMBUS; NCT01909453) en 577 participantes con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E o V600K. ^{[ 6 ]} Los participantes fueron aleatorizados (1:1:1) para recibir binimetinib 45  mg dos veces al día más encorafenib 450  mg una vez al día, encorafenib 300  mg una vez al día o vemurafenib 960  mg dos veces al día. ^{[ 6 ]} El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. ^{[ 6 ]}

La principal medida de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) utilizando los criterios de respuesta RECIST 1.1 y evaluada por una revisión central independiente y ciega. ^{[ 6 ]} La mediana de SLP fue de 14,9 meses para los participantes que recibieron binimetinib más encorafenib, y de 7,3 meses para el brazo de monoterapia con vemurafenib (cociente de riesgos instantáneos 0,54, IC del 95%: 0,41, 0,71, p<0,0001). ^{[ 6 ]} El ensayo se llevó a cabo en 162 centros de Europa, Norteamérica y varios países del mundo. ^{[ 7 ]}

La eficacia de encorafenib con cetuximab y mFOLFOX6 se evaluó en BREAKWATER (NCT04607421), un ensayo multicéntrico, abierto y controlado con un comparador activo. ^{[ 9 ]} Los participantes debían tener cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E positiva, sin tratamiento previo, detectado mediante el kit de reacción en cadena de la polimerasa Qiagen therascreen BRAF V600E RGQ. ^{[ 9 ]} Los participantes fueron inicialmente aleatorizados 1:1:1 a uno de los siguientes brazos de tratamiento: encorafenib por vía oral una vez al día con infusión intravenosa de cetuximab cada 2 semanas (brazo encorafenib+cetuximab); ^{[ 9 ]} encorafenib por vía oral una vez al día con infusión intravenosa de cetuximab cada 2 semanas y mFOLFOX6 cada 2 semanas (brazo encorafenib+cetuximab+mFOLFOX6); ^{[ 9 ]} o mFOLFOX6 , FOLFOXIRI (ambos cada 2 semanas) o CAPOX (cada 3 semanas), cada uno con o sin bevacizumab (brazo de control). ^{[ 9 ]} Posteriormente, el ensayo se modificó para limitar la aleatorización (1:1) al brazo de encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 y al brazo de control. ^{[ 9 ]} El tratamiento en todos los brazos continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento, pérdida de seguimiento o muerte. ^{[ 9 ]} Los resultados del brazo de encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 en comparación con el brazo de control sirvieron de base para esta aprobación acelerada y se describen a continuación. ^{[ 9 ]}