Binimetinib

Binimetinib , vendido bajo la marca Mektovi , es un medicamento anticancerígeno utilizado para tratar varios tipos de cáncer. ^{[ 5 ]} Binimetinib es un inhibidor selectivo de MEK, una quinasa central en la vía MAPK que promueve tumores . ^{[ 6 ]} Se ha demostrado que la activación inapropiada de la vía ocurre en muchos tipos de cáncer. ^{[ 6 ]} En junio de 2018 fue aprobado por la FDA en combinación con encorafenib para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E o V600K positiva. ^{[ 7 ] [ 8 ]} En octubre de 2023, fue aprobado por la FDA para el tratamiento de CPNM con una mutación BRAF V600E en combinación con encorafenib . ^{[ 9 ]} Fue desarrollado por Array Biopharma y Pfizer .

Binimetinib es un inhibidor oral de la proteína quinasa activada por mitógeno (MEK), o más específicamente, un inhibidor de MAP2K . ^{[ 10 ]} MEK forma parte de la vía RAS , que está involucrada en la proliferación y supervivencia celular. MEK está sobreexpresada en muchas formas de cáncer. ^{[ 11 ]} Binimetinib, sin competir con ATP, se une e inhibe la actividad de la quinasa MEK1/2, que ha demostrado regular varias actividades celulares clave, incluyendo la proliferación, la supervivencia y la angiogénesis. ^{[ 12 ]} MEK1/2 son quinasas de doble especificidad treonina/tirosina que desempeñan funciones clave en la activación de la vía RAS/RAF/MEK/ERK y a menudo están sobreexpresadas en una variedad de tipos de células tumorales. ^{[ 13 ]} La inhibición de MEK1/2 previene la activación de las proteínas efectoras y los factores de transcripción dependientes de MEK1/2, lo que puede resultar en la inhibición de la señalización celular mediada por factores de crecimiento. ^{[ 14 ]} Como se demostró en estudios preclínicos, esto puede conducir eventualmente a una inhibición de la proliferación de células tumorales y una inhibición en la producción de varias citocinas inflamatorias, incluyendo interleucina-1 , -6 y factor de necrosis tumoral . ^{[ 14 ]}

En 2015, estaba en ensayos clínicos de fase III para cáncer de ovario , ^{[ 15 ]} melanoma con mutación BRAF , ^{[ 16 ]} y melanoma con mutación NRAS Q61. ^{[ 17 ]}

En diciembre de 2015, la compañía anunció que el ensayo de melanoma con mutación en NRAS había sido exitoso. ^{[ 18 ]} En el ensayo, quienes recibieron binimetinib tuvieron una supervivencia media libre de progresión de 2,8 meses frente a 1,5 meses para quienes recibieron el tratamiento estándar con dacarbazina . ^{[ 19 ]} La solicitud de aprobación de nuevo fármaco (NDA) se presentó en junio de 2016, ^{[ 20 ]} y la FDA debería tomar una decisión antes del 30 de junio de 2017. ^{[ 21 ]}

En abril de 2016, se informó que el ensayo de fase III para el cáncer de ovario de bajo grado se había interrumpido debido a la falta de eficacia. ^{[ 22 ]}

En 2017, la FDA informó a Array Biopharma que los datos del ensayo de fase III no eran suficientes y se retiró la solicitud de nuevo fármaco . ^{[ 23 ]}

En junio de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó su uso para el tratamiento de ciertos melanomas en combinación con encorafenib. ^{[ 7 ]} La FDA aprobó binimetinib basándose principalmente en la evidencia de un ensayo clínico (NCT01909453) con 383 pacientes con melanoma avanzado o no extirpable quirúrgicamente, positivo para la mutación BRAF V600. ^{[ 8 ]} El ensayo se llevó a cabo en 162 centros de Europa, Norteamérica y diversos países del mundo. ^{[ 8 ]}

En octubre de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó encorafenib con binimetinib para adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (CPCNP) con una mutación BRAF V600E , detectada mediante una prueba aprobada por la FDA basada en los resultados del ensayo PHAROS. ^{[ 24 ] [ 9 ]}

La síntesis de Binimetinib fue reportada recientemente: ^{[ 25 ]}

La reacción del ácido 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoico [197520-71-1] ( 1 ) con O-(2-tert-butoxietil)hidroxilamina [1023742-13-3] ( 2 ) se logró utilizando el agente de acoplamiento CDI y diisopropiletilamina para dar 2,3,4-trifluoro-N-[2-[(2-metilpropan-2-il)oxi]etoxi]-5-nitrobenzamida, PC141452301 ( 3 ). Ambos átomos de flúor activados fueron desplazados utilizando hidróxido de amonio que requiere las condiciones de presión de una bomba de acero para proporcionar 2,4-diamino-3-fluoro-N-[2-[(2-metilpropan-2-il)oxi]etoxi]-5-nitrobenzamida, PC141452304 ( 4 ). La formación del benzimidazol con ácido fórmico con una cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono dio PC141452305 ( 5 ). La arilación selectiva con 4-bromo-2-fluoro-1-yodobenceno [105931-73-5] ( 6 ) en presencia de un catalizador Pd2(dba)3 Xantphos altamente especializado produjo exclusivamente la anilina primaria impedida, PC141452303 ( 7 ). La metilación del nitrógeno secundario del benzimidazol con yoduro de metilo en presencia de carbonato de potasio ocurrió quimioselectivamente. El tratamiento con un exceso de ácido fosfórico acuoso escindió el éter t-butílico terminal completando la síntesis de binimetinib ( 8 ).