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Receptor relacionado con la sortilina

Diagrama esquemático de los múltiples dominios de SORLA, la proteína codificada por el gen SORL1. La orientación relativa de los dominios se ha dibujado de acuerdo con el modelo...

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Diagrama esquemático de los múltiples dominios de SORLA, la proteína codificada por el gen SORL1. La orientación relativa de los dominios se ha dibujado de acuerdo con el modelo del ectodominio de Jensen et al., PNAS (2023), que también se muestra en la siguiente figura. Tomado de Holstege et al., medRxiv (2023).
Esquema y modelo estructural del ectodominio de SORLA/SORL1, junto con sus dos interfaces de dímero en el panel central, seguido de la forma en que ambas interfaces pueden combinarse para formar una red polimérica y cómo dicha red puede subyacer y estabilizar la red de arcos retroméricos en el otro lado de la membrana tubular. De Jensen et al., PNAS (2023). Las coordenadas atómicas del modelo del ectodominio están disponibles en https://modelarchive.org/doi/10.5452/ma-zgbg4
Modelo del túbulo endosómico que muestra el característico polímero retromérico en forma de arco que envuelve la cara externa (citoplasmática) y el ectodominio de SORL1, que forma una red polimérica de soporte en el interior. La red interna de SORL1 está anclada al retromérico mediante una hélice transmembrana y un corto dominio C-terminal que se une a VPS26 (verde oscuro) en el exterior.

El receptor relacionado con la sortilina (SORLA ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen SORL1 . [ 5 ]

Estructura

SORLA es una proteína transmembrana de tipo I con 2214 residuos .

Función

SORL1 es un receptor que se une a ciertos péptidos y proteínas de membrana integrales en la vía endolisosomal y los entrega para su clasificación al complejo proteico retromérico . [ 6 ] SORL1 se expresa predominantemente en el sistema nervioso central. [ 7 ] Los atascos endosomales vinculados a la disfunción del retromérico SORL1 son la patología celular más temprana tanto en la enfermedad de Alzheimer familiar como en la esporádica, más común . [ 8 ] [ 9 ]

Retromer regula el tráfico de proteínas desde el endosoma temprano, ya sea de regreso al trans-Golgi (retrógrado) o de regreso a la membrana plasmática (reciclaje directo). [ 10 ] Se conocen dos formas de retromer: el retromer VPS26A y el retromer VPS26B , este último dedicado al reciclaje directo en el SNC. [ 11 ] SORLA es una proteína de membrana de paso único y multidominio cuyo gran ectodominio reside principalmente en los túbulos endosomales, estando conectado por su dominio helicoidal transmembrana y cola citoplasmática a la subunidad retromer VPS26 en la membrana endosomal externa. [ 12 ]

Importancia clínica

La edad de inicio de los portadores de mutaciones en SORL1 varía, lo que ha complicado los análisis de segregación. Sin embargo, las variantes que truncan la proteína se observan casi exclusivamente en pacientes con EA, [ 13 ] lo que indica que SORL1 es haploinsuficiente. [ 14 ] La mayoría de las variantes son variantes de cambio de sentido raras que pueden ser benignas o aumentar el riesgo, pero los estudios han indicado que algunas variantes son causantes de la enfermedad. [ 15 ] [ 16 ] Se han observado variantes de cambio de sentido específicas solo en casos de EA, algunas de las cuales pueden tener un efecto dominante negativo. [ 17 ] [ 18 ]

Se ha encontrado una reducción significativa en la expresión de SORL1 en el tejido cerebral afectado por la enfermedad de Alzheimer. [ 19 ] También se ha encontrado que los niveles de proteína de las subunidades del retromero están reducidos en la corteza transentorrinal, la región del cerebro donde comienza la enfermedad de Alzheimer. [ 20 ] El retromero SORL1-VPS26B se ha relacionado con la regulación de la proteína precursora amiloide (APP), cuyo procesamiento defectuoso está implicado en el Alzheimer. [ 11 ] [ 21 ] La carga de SORL1 incluye APP y sus productos de escisión del péptido formador de amiloide, así como la importante subunidad del receptor del neurotransmisor glutamato GRIA1 . [ 22 ] SORL1 se une a estas y otras proteínas de carga y las entrega al retromero, un ensamblaje de múltiples productos génicos que es el regulador maestro del tráfico de proteínas desde el endosoma temprano. [ 23 ] Estudios realizados por un grupo de investigadores internacionales respaldan la proposición de que SORL1 participa en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en personas mayores, siendo los hallazgos significativos en todos los estratos raciales y étnicos. [ 24 ] SORL1 se considera ahora el cuarto gen causal de Alzheimer, [ 16 ] siendo los otros APP y las dos presenilinas PSEN1 y PSEN2 [ 25 ] y es el único también vinculado genéticamente a la forma esporádica común de inicio tardío de la enfermedad. [ 26 ] Se ha propuesto que el reciclaje defectuoso de la proteína SORL1-retromera es el "fuego" de la enfermedad de Alzheimer esporádica que impulsa la producción de "humo" de amiloide y ovillos de tau, resolviendo así el aparente fracaso paradójico de los tratamientos dirigidos a estos dos últimos para detener por completo la enfermedad. [ 27 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000049313 – Ensembl , mayo de 2017
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  • https://www.alzforum.org/mutations/sorl1