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El retrómero es un complejo de proteínas que ha demostrado ser importante en el reciclaje de receptores transmembrana desde los endosomas a la red trans -Golgi (TGN) y directamente de regreso a la membrana plasmática. Las mutaciones en el retrómero y sus proteínas asociadas se han vinculado con las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. [1] [2] [3] [4]
El retrómero es un complejo heteropentamérico, que en los humanos está compuesto por un dímero de nexina de clasificación asociada a la membrana menos definido ( SNX1 , SNX2 , SNX5 , SNX6 ) y un heterotrímero de clasificación de proteínas vacuolares (Vps) que contiene Vps26 , Vps29 y Vps35 . Aunque el dímero SNX es necesario para el reclutamiento del retrómero a la membrana endosómica , la función de unión de carga de este complejo es aportada por el heterotrímero central a través de la unión de las subunidades Vps26 y Vps35 a varias moléculas de carga [5] incluyendo M6PR , [6] wntless , [7] SORL1 (que también es un receptor para otras proteínas de carga como APP ) y sortilina . [8] Los primeros estudios sobre la clasificación de hidrolasas ácidas como la carboxipeptidasa Y (CPY) en mutantes de S. cerevisiae han llevado a la identificación del retrómero en la mediación del tráfico retrógrado del receptor pro-CPY (Vps10) desde los endosomas hasta el TGN. [9] La pérdida de OXR1 relacionada con la edad provoca el declive del retrómero. [10]
Estructura
El complejo retromérico está altamente conservado : se han encontrado homólogos en C. elegans , ratón y humano . El complejo retromérico consta de 5 proteínas en levadura: Vps35p, Vps26p, Vps29p, Vps17p, Vps5p. El retromérico mamífero consta de Vps26 , Vps29 , Vps35 , SNX1 y SNX2 , y posiblemente SNX5 y SNX6 . [12] Se propone que actúe en dos subcomplejos: (1) Un complejo heterotrimérico de reconocimiento de carga que consta de Vps35, Vps29 y Vps26, y (2) dímeros SNX-BAR, que consisten en SNX1 o SNX2 y SNX5 o SNX6 que facilitan la remodulación y curvatura de la membrana endosómica, lo que resulta en la formación de túbulos/ vesículas que transportan moléculas de carga a la red trans-golgi (TGN). Los humanos tienen dos ortólogos de VPS26: VPS26A, que es ubicuo, y VPS26B, que se encuentra en el sistema nervioso central, donde forma un retrómero único que se dedica al reciclaje directo de las proteínas de la superficie celular neuronal, como la APP, de regreso a la membrana plasmática con la ayuda del receptor de carga SORL1. [13]
Función
Se ha demostrado que el complejo retrómero media la recuperación de varios receptores transmembrana, como el receptor de manosa 6-fosfato independiente de cationes , homólogos mamíferos funcionales de Vps10 como SORL1 y el receptor Wnt Wntless . [14] El retrómero es necesario para el reciclaje de Kex2p y DPAP-A, que también circulan entre la red trans -Golgi y un compartimento prevacuolar (equivalente del endosoma de levadura) en la levadura. También es necesario para el reciclaje del receptor de superficie celular CED-1, que es necesario para la fagocitosis de células apoptóticas. [15]
El retrómero desempeña un papel central en la recuperación de varias proteínas de carga diferentes desde el endosoma hasta la red trans -Golgi, o para el reciclaje directo de regreso a la superficie celular. Sin embargo, está claro que hay otros complejos y proteínas que actúan en este proceso de recuperación. Hasta ahora no está claro si algunos de los otros componentes que se han identificado en la vía de recuperación actúan con el retrómero en la misma vía o están involucrados en vías alternativas. Estudios recientes han implicado defectos de clasificación del retrómero en la enfermedad de Alzheimer [16] [17] y la enfermedad de Parkinson de aparición tardía [18].
El retrómero también parece desempeñar un papel en la replicación del virus de la hepatitis C. [19]
Tráfico retrógrado y reciclaje directo
Tráfico retrógrado hacia la red trans-Golgi
La asociación del complejo Vps35-Vps29-Vps26 con los dominios citosólicos de las moléculas de carga en las membranas endosómicas inicia la activación del tráfico retrógrado y la captura de carga. [20] El complejo de nucleación se forma a través de la interacción del complejo VPS con Rab7 activado por GTP [21] con clatrina , adaptadores de clatrina y varias proteínas de unión. [22]
El dímero SNX-BAR ingresa al complejo de nucleación a través de la unión directa o el movimiento lateral en la superficie endosómica. El aumento del nivel de retrómeros SNX-BAR provoca un cambio conformacional a un modo de inducción de curvatura que inicia la formación de túbulos de membrana. [23] [24] Una vez que los transportadores de carga maduran, la escisión del transportador es catalizada por la dinamina-II o EHD1 , [25] junto con las fuerzas mecánicas generadas por la polimerización de actina y la actividad motora.
El transportador de carga es transportado al TGN por proteínas motoras como la dineína . Se cree que la unión del transportador de carga al compartimento receptor conduce a la pérdida de la envoltura del transportador, que es impulsada por la hidrólisis de ATP y la hidrólisis de Rab7-GTP. Una vez liberados del transportador, el complejo Vps35-Vps29-Vps26 y los dímeros SNX-BAR se reciclan nuevamente en las membranas endosómicas.
Reciclaje directo de regreso a la superficie celular.
La otra función del retrómero es el reciclaje de la carga proteica directamente de vuelta a la membrana plasmática. [4] La disfunción de esta rama de la vía de reciclaje del retrómero causa atascos de tráfico proteico endosómico [26] que están vinculados a la enfermedad de Alzheimer. [27] [28] Se ha sugerido que la disfunción del reciclaje es el "fuego" que impulsa la forma común de Alzheimer, lo que lleva a la producción de "humo" de amiloide y ovillos de tau. [29]
Véase también
Referencias
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