VPS26A

La proteína 26A asociada a la clasificación de proteínas vacuolares es una proteína que en humanos está codificada por el gen VPS26A . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Este gen pertenece a un grupo de genes de clasificación de proteínas vacuolares (VPS). La proteína codificada es un componente de un gran complejo multimérico, denominado complejo retromérico , implicado en el transporte retrógrado de proteínas desde los endosomas a la red trans-Golgi . La estrecha similitud estructural entre las proteínas de levadura y humanas que componen este complejo sugiere una similitud funcional. Estudios de expresión en levadura y células de mamíferos indican que esta proteína interactúa directamente con VPS35 , que actúa como núcleo del complejo retromérico. El procesamiento alternativo del ARN da lugar a múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas. ^{[ 7 ]}

Vps26 es una subunidad de 38 kDa que tiene una estructura bilobulada con un núcleo polar que se asemeja a la familia de adaptadores de tráfico arrestina . ^{[ 8 ] [ 9 ]} Este pliegue consta de dos subdominios β-sándwich relacionados con una topología de dominio de fibronectina tipo III . Los dos dominios están unidos por un conector flexible y están estrechamente asociados por un núcleo polar inusual. Las arrestinas son proteínas reguladoras conocidas por conectar los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) a la clatrina durante la endocitosis. Desempeñan muchas funciones críticas en la señalización celular y el tráfico de membrana. ^{[ 10 ]} Tanto Vps26 como las arrestinas están compuestas por dos dominios de lámina β estructuralmente relacionados que forman extensas interfaces entre sí, utilizando contactos polares y electrostáticos para crear interacciones interdominio para la unión de ligandos. Sin embargo, existen diferencias estructurales significativas entre Vps26 y las arrestinas. La proteína Vps26 posee colas C-terminales extendidas que no contienen secuencias identificables de unión a clatrina o AP2 , por lo que no puede formar contactos intramoleculares estables con clatrina y AP2, como sí se ha observado en las arrestinas. Además, Vps26 no presenta secuencias similares a las de las arrestinas para las interacciones con GPCR y fosfolípidos . ^{[ 11 ]}

En la levadura, solo hay una especie de Vps26, mientras que en los mamíferos hay dos parálogos de Vps26 (Vps26A y Vps26B). ^{[ 12 ]}

La cristalografía de rayos X reveló que las estructuras de Vps26A y Vps26B comparten una estructura β-sándwich bilobulada similar y poseen un 70 % de homología de secuencia. ^{[ 8 ]} Sin embargo, estos dos parálogos difieren claramente en la región superficial dentro del dominio N-terminal , la región apical donde se unen los dominios N-terminal y C-terminal y la cola C-terminal desordenada. Vps26B contiene varios residuos putativos de fosforilación de serina dentro de esta cola desordenada, lo que podría representar un mecanismo potencial para modular la diferencia entre Vps26A y Vps26B. Un estudio reciente realizado por Bugarcic et al. señaló que esta cola desordenada en la región C-terminal de Vps26B es uno de los factores subyacentes que contribuyen a la incapacidad del Retromer que contiene Vps26B para asociarse con CI-M6PR , lo que finalmente conduce a la degradación de CI-M6PR, acompañada de un aumento en la secreción de catepsina D. ^{[ 13 ]}