Levonantradol

El levonantradol ( CP 50,556-1 ) es un análogo cannabinoide sintético del dronabinol (Marinol) desarrollado por Pfizer en la década de 1980. Es alrededor de 30 veces más potente que el THC y exhibe efectos antieméticos y analgésicos a través de la activación de los receptores cannabinoides CB ₁ y CB _2. ^[1] El levonantradol no se usa actualmente en medicina ya que se cree que el dronabinol o la nabilona son más útiles para la mayoría de las afecciones, sin embargo , se usa ampliamente en la investigación sobre las posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides. ^{[2] [3] [4]}

El levonantradol es un agonista completo del receptor CB _{1. Los receptores de cannabinoides pertenecen a la superfamilia de} receptores acoplados a proteína G (GPCR), y los cannabinoides endógenos activan naturalmente los GPCR. Los GPCR modulan la inhibición de la adenilil ciclasa y la acumulación del segundo mensajero, el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). El receptor CB ₁ es el GPCR más común en el sistema nervioso central. La activación de los receptores CB ₁ disminuye la conductancia de calcio y aumenta la conductancia de potasio en el cerebro. La señalización CB modula naturalmente la transmisión sináptica y media la psicoactividad, y los cannabinoides sintéticos imitan estas mismas acciones. Aunque la eficacia del levonantradol depende del nivel de actividad de GCPR, los agonistas completos como el levonantradol tienen la capacidad de activar los GPCR y convertir G _α en un estado de alta afinidad por GTP o un estado de baja afinidad por GDP. Estudios previos sugieren que el Levonantradol tiene una mayor afinidad de unión y eficacia que otros cannabinoides sintéticos similares (por ejemplo, Δ ⁹ -THC).

Aunque el levonantradol se ha probado ampliamente en animales, incluidos gatos, roedores y primates no humanos, también se ha probado entre poblaciones de pacientes con cáncer en ensayos clínicos. El levonantradol se administra más comúnmente por vía intramuscular (IM), sin embargo, también se puede administrar por vía oral. La dosis puede variar de 0,25 mg a 3,0 mg cada 2 a 4 horas, y la vida media es de 1 a 2 horas. Para administrar levonantradol por vía intramuscular, el fármaco debe disolverse en etanol al 5 %, emulsión al 5 % y solución salina estéril al 90 %. Los cannabinoides sintéticos como el levonantradol cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica porque son altamente lipofílicos y tienen pesos moleculares bajos. La biodisponibilidad del levonantradol es variable debido al metabolismo de primer paso.

El levonantradol ha sido probado clínicamente en pacientes con cáncer por sus beneficios antieméticos y de alivio del dolor. Los pacientes con cáncer que se someten a quimioterapia a menudo desarrollan náuseas intensas, y el levonantradol ha sido probado para reducir estos síntomas eméticos. A menudo se utiliza en lugar del THC porque tiene una mayor eficacia. El levonantradol también actúa sobre las vías del dolor en el sistema nervioso central, lo que permite que el fármaco alivie el dolor. Los estudios han demostrado una ausencia de efectos secundarios eméticos dentro de la vida media del levonantradol administrado. Otros estudios sugieren que los agonistas cannabinoides pueden sinergizar la antinocicepción opioide. Los receptores cannabinoides se encuentran en las vías nociceptivas y los CB pueden promover la transducción de señales en los canales TRP. Aunque el levonantradol alivia el dolor nociceptivo y posoperatorio, disminuye las náuseas y mejora la espasticidad además de ser más eficaz que los placebos, aún no ha sido aprobado como medicamento legal. Los investigadores han concluido que el levonantradol no es más eficaz que la codeína , por lo que no recomiendan su expansión a la práctica clínica.

Los efectos secundarios del levonantradol incluyen ptosis, sedación y ataxia en primates no humanos. En roedores, los síntomas incluyen disforia, deterioro de la memoria, falta de coordinación motora, reducción de la concentración y desorientación. El levonantradol también disminuye la respuesta de sobresalto. En humanos, los efectos secundarios incluyen sequedad de boca, somnolencia, mareos, alteración de la percepción, sedación leve y falta de concentración. Puede causar un aumento de la frecuencia cardíaca y una disminución de la presión arterial. Los síntomas de euforia rara vez se produjeron en los sujetos.

La formación de sal de Dane entre 3,5-dimetoxianilina y acetoacetato de etilo seguida de reducción con borohidrato da lugar al sintón 1. El grupo amino se protege mediante reacción con cloroformiato de etilo , el grupo éster se saponifica y luego la ciclodeshidratación con ácido polifosfórico conduce al sistema de anillo de dihidroquinolina ( 2 ). El desbloqueo con HBr es seguido por la eterificación del hidroxilo fenólico no quelado da lugar a 3. El tratamiento con NaH y formiato de etilo da lugar tanto a la N-formilación como a la C-formilación del metileno activo para dar lugar a 4. La adición de Michael de metilvinilcetona (MVP) seguida de sucesivos tratamientos básicos para eliminar el grupo C-formilo activador y luego completar la anulación de Robinson para dar lugar a 5. El litio en amoníaco líquido reduce el enlace olefínico y la acetilación sucesiva y las reducciones con borohidrato de sodio completan la síntesis de nantradol ( 6 ).

Al mismo tiempo, se desarrollaron otros numerosos compuestos similares al levonantradol, entre ellos CP 42,096 , CP 47,497 , CP 55,940 y CP 55,244 . El derivado desacetilado del levonantradol (DALN o CP 54,939) y su derivado N -metilado, así como el análogo tetracíclico, tienen una actividad similar a la del propio levonantradol. ^[7]

• A-41988
• AM-919
• Nonabina
• PSB-SB-1202