Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Lincosamidas

Lincomicina Clindamicina (nótese el átomo de cloro en comparación con la lincomicina) Las lincosamidas son una clase de antibióticos , que incluyen la lincomicina , la clindamic...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Lincomicina
Clindamicina (nótese el átomo de cloro en comparación con la lincomicina)

Las lincosamidas son una clase de antibióticos , que incluyen la lincomicina , la clindamicina y la pirlimicina . [ 1 ]

Estructura

Las lincosamidas constan de un anillo de pirrolidina unido a una fracción de piranosa (metiltio-lincosamida) mediante un enlace amida. [ 2 ] [ 3 ] La hidrólisis de las lincosamidas, específicamente la lincomicina, divide la molécula en sus unidades básicas: las fracciones de azúcar y prolina. Ambos derivados pueden, a su vez, recombinarse para formar el fármaco o un derivado. [ 4 ]

Síntesis

La biosíntesis de lincosamidas se produce mediante una vía bifásica, en la que la propilprolina y la metiltiolincosamida se sintetizan independientemente justo antes de la condensación de las dos moléculas precursoras. La condensación del grupo carboxilo de la propilprolina con el grupo amina de la metiltiolincosamida mediante un enlace amida forma la N -desmetillincomicina. Posteriormente, la N -desmetillincomicina se metila a través de la S -adenosilmetionina para producir lincomicina A. [ 5 ] [ 6 ]

La lincomicina es producida naturalmente por especies bacterianas, a saber, Streptomyces lincolnensis , S. roseolus y S. caelestis . [ 7 ] La clindamicina se deriva mediante la sustitución (7 S ) -cloro del grupo (7 R ) -hidroxilo de la lincomicina. [ 8 ] La lincomicina se aísla principalmente de fermentaciones de Streptomyces lincolnensis, mientras que la clindamicina se prepara semisintéticamente. [ 9 ] Si bien se han preparado varios cientos de derivados sintéticos y semisintéticos de lincosamidas, solo la lincomicina A y la clindamicina se utilizan en la práctica clínica debido a problemas de toxicidad y baja actividad biológica en otros antibióticos lincosamidas. [ 9 ]

Síntesis química de la lincomicina A. La propilprolina y la metiltiolincosamida se unen mediante una reacción de condensación. Esta reacción forma N -desmetillincomicina A, que se metila a través de S -adenosilmetionina para formar lincomicina A.

Mecanismo de acción

Las lincosamidas previenen la replicación bacteriana mediante un mecanismo bacteriostático al interferir con la síntesis de proteínas .

En un mecanismo similar al de los macrólidos y la estreptogramina B , las lincosamidas se unen cerca del centro de la peptidiltransferasa en la porción 23S de la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos . Bajo la influencia de rayos X de alta resolución, las estructuras de la clindamicina y las subunidades ribosómicas de bacterias han revelado previamente una unión exclusiva al segmento 23S de la cavidad de la peptidiltransferasa. [ 10 ] La unión está mediada por la porción de azúcar micarosa que tiene sustratos parcialmente superpuestos con la peptidiltransferasa . Al extenderse al centro de la peptidiltransferasa, las lincosamidas causan la disociación prematura de los peptidil-ARNt que contienen dos, tres o cuatro residuos de aminoácidos. En este caso, los péptidos crecerán hasta cierto punto hasta que el impedimento estérico inhiba la actividad de la peptidiltransferasa. [ 11 ] Las lincosamidas no interfieren con la síntesis de proteínas en las células humanas (ni en las de otros eucariotas) debido a las diferencias estructurales entre los ribosomas procariotas y eucariotas. Las lincosamidas se utilizan contra bacterias Gram positivas, ya que no pueden atravesar las porinas de las bacterias Gram negativas .

La clindamicina, una lincosamida de uso común, se une a la subunidad 50S y causa impedimento estérico que inhibe la transferencia de aminoácidos a la cadena polipeptídica más larga. [ 12 ]

Resistencia

Metilación ribosomal

Poco después de la aparición del uso clínico de lincosamidas en 1953, se aislaron cepas de estafilococos resistentes en varios países, incluidos Francia , Japón y Estados Unidos . [ 13 ] Las cepas resistentes se caracterizaron por la expresión de metiltransferasas que dimetilan residuos dentro de la subunidad 23S del ARN ribosómico, impidiendo la unión de macrólidos , lincosamidas y estreptograminas B. La familia de genes responsable de la codificación de estas metiltransferasas se denomina familia " erm " o familia de genes de la metilasa ribosómica de la eritromicina. [ 14 ] Hasta la fecha se han descrito cerca de 40 genes erm , que se transfieren principalmente a través de plásmidos y transposones. [ 15 ]

Mutación objetivo

Se han aislado varias cepas de bacterias altamente resistentes al tratamiento con macrólidos y se ha descubierto que poseen mutaciones en el sitio de unión de la transferasa en la subunidad ribosomal 23S. Se encontró que Streptococcus pneumoniae resistente a macrólidos , aislado de pacientes hospitalizados en Europa del Este y América del Norte, contenía mutaciones en el gen 23S u otros genes de proteínas ribosomales. [ 16 ]

Salida de antibióticos

Las bacterias gramnegativas albergan genes que codifican bombas moleculares que pueden contribuir a la resistencia a compuestos hidrofóbicos como los macrólidos y las lincosamidas. [ 14 ] De las muchas familias de bombas de resistencia a múltiples fármacos, las lincosamidas se desvían con mayor frecuencia a través de bombas pertenecientes a la superfamilia de resistencia-nodulación-división celular . [ 17 ] Los estafilococos expresan bombas de eflujo con especificidad para macrólidos de anillos de 14 y 15 miembros y estreptogramina B, pero no para moléculas de lincosamida. [ 18 ]

Ejemplo de eflujo de fármacos a través de una bomba perteneciente a la superfamilia de resistencia-nodulación-división celular, el tipo de bomba principalmente responsable del eflujo de lincosamida.

Modificación de fármacos

Se han descrito aislamientos clínicos de S. aureus que albergan genes que codifican lincosamida nucleotransferasas. Los genes lnuA y lnuB confieren resistencia a la lincomicina, pero no a la clindamicina. Sin embargo, estos genes limitan la actividad bacteriostática de la clindamicina. [ 15 ] Este tipo de resistencia es poco frecuente en S. aureus , pero se ha descrito como más prevalente en otras cepas bacterianas. [ 19 ]

Farmacocinética

Aproximadamente el 90 % de las lincosamidas administradas por vía oral se absorben, con una ligera variación según el fármaco administrado. Las concentraciones plasmáticas máximas por esta vía se alcanzan en 2-4 horas. La administración intramuscular de lincosamidas produce una fuerte absorción, alcanzándose los niveles plasmáticos máximos en 1-2 horas. Alrededor del 90 % de la clindamicina se une a las proteínas plasmáticas y, por lo general, es más estable y se absorbe más rápidamente que la lincomicina. [ 20 ]

Las lincosamidas tienen una amplia distribución en varios tejidos, excepto en el líquido cefalorraquídeo . Cuando se administró intramuscularmente a ratas, se observó que la lincomicina se acumulaba en concentraciones más altas en los riñones en comparación con otros tejidos, mientras que la clindamicina se encontraba en concentraciones más altas en los pulmones. [ 21 ] La clindamicina se acumula en macrófagos y otros glóbulos blancos, lo que puede resultar en concentraciones 50 veces superiores a los niveles plasmáticos. [ 22 ]

Uso clínico

Las lincosamidas se utilizan con frecuencia en la práctica clínica como antibiótico alternativo para pacientes alérgicos a la penicilina . De las lincosamidas, la clindamicina es la más utilizada en la clínica debido a su mayor biodisponibilidad, mayor absorción oral y eficacia en el espectro de microorganismos diana. [ 23 ] Las lincosamidas son generalmente la clase de antibióticos de primera elección en microbiología veterinaria, y se utilizan con mayor frecuencia para combatir infecciones cutáneas. [ 7 ]

Los posibles usos clínicos de los antibióticos lincosamidas en humanos son numerosos. Son eficaces en el tratamiento de infecciones dentales, infecciones abdominales, abscesos, enfermedad inflamatoria pélvica e infecciones anaeróbicas. Se ha demostrado que la clindamicina sola es eficaz en el tratamiento del acné , [ 24 ] el síndrome de shock tóxico [ 25 ] y la malaria , [ 26 ] y que disminuye el riesgo de partos prematuros en mujeres con vaginosis bacteriana . [ 27 ] Los antibióticos lincosamidas también pueden ser útiles en el tratamiento de S. aureus resistente a la meticilina . [ 28 ]

Toxicidad e interacciones

Imagen endoscópica de enterocolitis pseudomembranosa en el tracto intestinal. La administración de clindamicina puede provocar una alteración de la flora gastrointestinal y la consiguiente patología observada.

Si bien no se han reportado casos de toxicidad orgánica grave por el tratamiento con lincosamidas, se han asociado trastornos gastrointestinales con su administración. La enterocolitis pseudomembranosa resultante de la alteración de la flora gastrointestinal inducida por clindamicina puede ser un evento adverso letal observado en varias especies cuando se utiliza en la clínica veterinaria, particularmente en caballos. A dosis extremadamente altas de clindamicina, se ha demostrado parálisis del músculo esquelético en varias especies. Las lincosamidas pueden interactuar con agentes anestésicos para producir efectos neuromusculares. [ 29 ]

Otras reacciones adversas incluyen diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal y erupción cutánea. La administración tópica de clindamicina puede provocar dermatitis de contacto, sequedad, ardor, picazón, descamación y pelado de la piel. [ 30 ]

Formulaciones de lincosamida de marca

  • Clindamicina - Cleocin, Cleocin Pediátrico, ClindaMax Vaginal, Dalacin
  • Lincomicina - Lincocina
  • Pirlimicina

Historia

El primer compuesto lincosamida descubierto fue la lincomicina, aislada de Streptomyces lincolnensis en una muestra de suelo de Lincoln, Nebraska (de ahí el nombre bacteriano). [ 2 ]

Lecturas adicionales

  • Van Bambeke F. Mecanismos de acción. En Armstrong D, Cohen J. Enfermedades infecciosas . Mosby, Londres, 1999, pp. 7/1.1-7/1.14

Referencias

  1. ↑ Sonia Ilaria Maffioli (2014). «Un estudio químico de las diferentes clases de antibióticos». En Claudio O. Gualerzi; Letizia Brandi; Attilio Fabbretti; Cynthia L. Pon (eds.). Antibióticos: objetivos, mecanismos y resistencia . Wiley-VCH. ISBN 9783527659685.
  2. 1 2 Rezanka, Tomas; Spizek, Jaroslav; Sigler, Karel (2007-04-01). "Uso medicinal de lincosamidas y resistencia microbiana a ellas". Agentes antiinfecciosos en química medicinal . 6 (2): 133– 144. doi : 10.2174/187152107780361670 . ISSN 1871-5214 . 
  3. ↑ Pubchem. "Lincosamidas" . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 19 de septiembre de 2018 .
  4. ↑ Le Goffic, Francois (1 de enero de 1985). "Relaciones estructura-actividad en antibióticos lincosamidas y estreptograminas" . Journal of Antimicrobial Chemotherapy . 16 (supl. A): 13–21 . doi : 10.1093/jac/16.suppl_a.13 . PMID 3932299 . 
  5. ↑ Rezanka, Tomas; Spizek, Jaroslav; Sigler, Karel (2007). "Uso medicinal de lincosamidas y resistencia microbiana a ellas" . Agentes antiinfecciosos en química medicinal . 6 (2): 133– 144. doi : 10.2174/187152107780361670 . Consultado el 7 de octubre de 2018 .
  6. ↑ "ucsdchem257 / Lincomicina" . ucsdchem257.pbworks.com . Consultado el 10 de noviembre de 2018 .
  7. 1 2 Spížek, Jaroslav; Řezanka, Tomáš (2017-06-01). "Lincosamidas: Estructura química, biosíntesis, mecanismo de acción, resistencia y aplicaciones". Farmacología bioquímica . 133 : 20–28 . doi : 10.1016/j.bcp.2016.12.001 . ISSN 0006-2952 . PMID 27940264. S2CID 21224168 .   
  8. ↑ Birkenmeyer, Robert D.; Kagan, Fred. (julio de 1970). "Lincomicina. XI. Síntesis y estructura de la clindamicina, un potente agente antibacteriano". Journal of Medicinal Chemistry . 13 (4): 616– 619. doi : 10.1021/jm00298a007 . ISSN 0022-2623 . PMID 4916317 .  
  9. 1 2 Spížek, J.; Řezanka, T. (2004-02-05). "Lincomicina, clindamicina y sus aplicaciones". Microbiología Aplicada y Biotecnología . 64 (4): 455– 464. doi : 10.1007/s00253-003-1545-7 . ISSN 0175-7598 . PMID 14762701 . S2CID 7870760 .   
  10. ↑ Schlünzen, Frank; Zarivach, Raz; Harms, Jörg; Bashan, Anat; Tocilj, Ante; Albrecht, Renate; Yonath, Ada; Franceschi, François (octubre de 2001). "Base estructural para la interacción de antibióticos con el centro de peptidiltransferasa en eubacterias". Nature . 413 ( 6858): 814– 821. Bibcode : 2001Natur.413..814S . doi : 10.1038/35101544 . ISSN 0028-0836 . PMID 11677599. S2CID 205022511 .   
  11. ↑ El mecanismo de acción de los macrólidos, las lincosamidas y la estreptogramina B revela la vía de salida del péptido naciente en el ribosoma. Martin Lovmar y Måns Ehrenberg
  12. ↑ Tenson, Tanel; Lovmar, Martin; Ehrenberg, Måns (25 de julio de 2003). "El mecanismo de acción de los macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B revela la vía de salida del péptido naciente en el ribosoma". Journal of Molecular Biology . 330 (5): 1005– 1014. doi : 10.1016/S0022-2836(03)00662-4 . ISSN 0022-2836 . PMID 12860123 .  
  13. ↑ Weisblum, B (marzo de 1995). "Resistencia a la eritromicina por modificación del ribosoma" . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 39 (3): 577– 585. doi : 10.1128/aac.39.3.577 . ISSN 0066-4804 . PMC 162587. PMID 7793855 .   
  14. 1 2 Leclercq, Roland (febrero de 2002). "Mecanismos de resistencia a macrólidos y lincosamidas: naturaleza de los elementos de resistencia y sus implicaciones clínicas" . Clinical Infectious Diseases . 34 (4): 482– 492. doi : 10.1086/324626 . ISSN 1058-4838 . PMID 11797175. S2CID 14714107 .   
  15. 1 2 Roberts, Marilyn C.; Sutcliffe, Joyce; Courvalin, Patrice; Jensen, Lars Bogo; Rood, Julian; Seppala, Helena (1999-12-01). "Nomenclatura para determinantes de resistencia a macrólidos y macrólidos-lincosamidas-estreptogramina B" . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 43 (12): 2823– 2830. doi : 10.1128/AAC.43.12.2823 . ISSN 0066-4804 . PMC 89572. PMID 10582867 .   
  16. ↑ Tait-Kamradt, A.; Davies, T.; Appelbaum, PC; Depardieu, F.; Courvalin, P.; Petitpas, J.; Wondrack, L.; Walker, A.; Jacobs, MR (2000-12-01). "Dos nuevos mecanismos de resistencia a macrólidos en cepas clínicas de Streptococcus pneumoniae de Europa del Este y América del Norte" . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 44 (12): 3395– 3401. doi : 10.1128/AAC.44.12.3395-3401.2000 . ISSN 0066-4804 . PMC 90211. PMID 11083646 .   
  17. ↑ Yılmaz, Çiğdem; Özcengiz, Gülay (2017-06-01). "Antibióticos: farmacocinética, toxicidad, resistencia y bombas de eflujo de múltiples fármacos". Farmacología bioquímica . 133 : 43–62 . doi : 10.1016/j.bcp.2016.10.005 . hdl : 11511/38091 . ISSN 0006-2952 . PMID 27765485. S2CID 25336534 .   
  18. ↑ Sutcliffe, J; Tait-Kamradt, A; Wondrack, L (agosto de 1996). "Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes resistentes a macrólidos pero sensibles a clindamicina: un patrón de resistencia común mediado por un sistema de eflujo" . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 40 (8): 1817– 1824. doi : 10.1128/aac.40.8.1817 . ISSN 0066-4804 . PMC 163423. PMID 8843287 .   
  19. ↑ Bozdogan, Bülent; Berrezouga, Latifa; Kuo, Ming-Shang; Yurek, David A.; Farley, Kathleen A.; Stockman, Brian J.; Leclercq, Roland (1999-04-01). "Un nuevo gen de resistencia, linB, que confiere resistencia a las lincosamidas por nucleotidilación en Enterococcus faecium HM1025" . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 43 (4): 925– 929. doi : 10.1128/AAC.43.4.925 . ISSN 0066-4804 . PMC 89227. PMID 10103201 .   
  20. ↑ "Lincosamidas - Farmacología - Manual Veterinario de Merck" . Manual Veterinario de Merck . Consultado el 10 de noviembre de 2018 .
  21. ↑ Osono, T.; Umezawa, H. (julio de 1985). "Farmacocinética de macrólidos, lincosamidas y estreptograminas". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy . 16 Suppl A: 151– 166. doi : 10.1093/jac/16.suppl_a.151 . ISSN 0305-7453 . PMID 3932301 .  
  22. ↑ Johnson, JD; Hand, WL; Francis, JB; King-Thompson, N.; Corwin, RW (marzo de 1980). "Captación de antibióticos por macrófagos alveolares". The Journal of Laboratory and Clinical Medicine . 95 (3): 429– 439. ISSN 0022-2143 . PMID 7354244 .  
  23. ↑ Greenwood, D.; Irving, WL (1 de enero de 2012). «Agentes antimicrobianos» . Microbiología médica : 54–68 . doi : 10.1016/B978-0-7020-4089-4.00020-2 . ISBN 9780702040894.
  24. ↑ Leyden, JJ; Berger, RS; Dunlap, FE; Ellis, CN; Connolly, MA; Levy, SF (2001). "Comparación de la eficacia y seguridad de una formulación de gel tópico combinado de peróxido de benzoilo y clindamicina con peróxido de benzoilo, clindamicina y gel vehículo en los tratamientos del acné vulgar". American Journal of Clinical Dermatology . 2 (1): 33– 39. doi : 10.2165/00128071-200102010-00006 . ISSN 1175-0561 . PMID 11702619 . S2CID 22486823 .   
  25. ↑ Annane, Djillali; Clair, Bernard; Salomon, Jérôme (agosto de 2004). "Manejo del síndrome de shock tóxico con antibióticos". Expert Opinion on Pharmacotherapy . 5 (8): 1701– 1710. doi : 10.1517/14656566.5.8.1701 . ISSN 1744-7666 . PMID 15264985 . S2CID 24494787 .   
  26. ↑ Lell, Bertrand; Kremsner, Peter G. (agosto de 2002). "Clindamicina como fármaco antipalúdico: revisión de ensayos clínicos" . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 46 (8): 2315– 2320. doi : 10.1128/AAC.46.8.2315-2320.2002 . ISSN 0066-4804 . PMC 127356. PMID 12121898 .   
  27. ↑ Lamont, Ronnie F. (marzo de 2005). "¿Pueden los antibióticos prevenir el parto prematuro? El debate a favor y en contra". BJOG : Revista Internacional de Obstetricia y Ginecología . 112 (Supl. 1): 67–73 . doi : 10.1111/j.1471-0528.2005.00589.x . ISSN 1470-0328 . PMID 15715599. S2CID 25572794 .   
  28. ↑ "Mapa del sitio" . Archivado del original el 8 de octubre de 2011.
  29. ↑ "Lincosamidas - Farmacología - Manual Veterinario de Merck" . Manual Veterinario de Merck . Consultado el 23 de noviembre de 2018 .
  30. ^ de Groot, Mark CH; van Puijenbroek, Eugène P (octubre de 2007). "Clindamicina y trastornos del gusto" . Revista británica de farmacología clínica . 64 (4): 542– 545. doi : 10.1111/j.1365-2125.2007.02908.x . ISSN 0306-5251 . PMC 2048568 . PMID 17635503 .