XCL1

El ligando 1 de quimiocina (motivo C), también conocido como linfotactina, es una proteína codificada en humanos por el gen XCL1 . XCL1 es una pequeña citocina perteneciente a la familia de las quimiocinas C que transmite señales exclusivamente a través de su receptor XCR1 . ^{[ 5 ]} Producida principalmente por células T CD8+ activadas y células asesinas naturales (NK), XCL1 funciona como quimioatrayente para poblaciones específicas de células inmunitarias, en particular las células dendríticas convencionales (cDC1) positivas para XCR1, orquestando así las respuestas inmunitarias a la infección y la inflamación. ^{[ 6 ]}

Las quimiocinas son conocidas por su función en las respuestas inflamatorias e inmunológicas. Esta familia de quimiocinas C difiere en estructura y función de la mayoría de las quimiocinas. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Solo hay dos quimiocinas en esta familia y lo que las distingue de otras quimiocinas es que solo tienen dos cisteínas : una cisteína N-terminal y una cisteína aguas abajo. Ambas se denominan linfotactina, en sus formas alfa y beta, y poseen características especiales que solo se encuentran entre ellas. Las linfotactinas pueden experimentar un cambio conformacional reversible que influye en su unión. ^{[ 9 ]}

En humanos, XCL1 está estrechamente relacionada con otra quimiocina, XCL2 , que se encuentra en el mismo locus genómico en el brazo largo del cromosoma 1 (banda q24.2). ^{[ 10 ]} Ambos genes comparten fuertes similitudes genéticas y funcionales; sin embargo, XCL2 solo se ha identificado en humanos y no en ratones. ^{[ 11 ]}

El gen XCL1 abarca aproximadamente 6017 pares de bases y contiene tres exones y dos intrones , junto con múltiples sitios de inicio de transcripción . ^{[ 12 ]} Codifica una proteína de 114 aminoácidos que se diferencia de la mayoría de las quimiocinas por carecer de los residuos de cisteína conservados primero y tercero . Como resultado, XCL1 contiene solo un enlace disulfuro en lugar de los dos o tres típicos que se encuentran en otras quimiocinas. ^{[ 7 ]} A pesar de su similitud, los genes de XCL1 y XCL2 presentan diferencias sutiles pero notables. Ambos pertenecen a la subfamilia de quimiocinas C, caracterizada por un único enlace disulfuro y estructuras terciarias casi idénticas. ^{[ 12 ]} Sus secuencias genómicas incluyen regiones flanqueantes conservadas , como regiones promotoras , y otros elementos no codificantes importantes para la regulación génica. ^{[ 12 ]}

El mapeo genético ha revelado que la estructura de XCL1 y XCL2 está en gran medida conservada, con una distinción clave en el primer intrón. XCL1 contiene una secuencia completa que codifica la proteína ribosómica 60S L7a , mientras que en XCL2, parte de esta región está truncada. ^{[ 12 ]} La única diferencia en las proteínas maduras es la composición de aminoácidos en las posiciones 7 y 8, lo que puede contribuir a las diferencias funcionales entre las dos quimiocinas. ^{[ 12 ] [ 11 ]} Una limitación en los estudios comparativos de XCL1 y XCL2 es que XCL2 no se ha observado en ratones, lo que dificulta las comparaciones funcionales entre especies. ^{[ 11 ]}

En los tejidos normales, XCL1 se encuentra en niveles altos en el bazo , timo , intestino delgado y leucocitos de sangre periférica , y en niveles más bajos en el pulmón , glándula prostática y ovario . La secreción de XCL1 es responsable del aumento del calcio intracelular en los linfocitos de sangre periférica . ^{[ 12 ]} Las fuentes celulares de XCL1 incluyen células T CD8 ⁺ tímicas y de sangre periférica activadas . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 10 ]} Las células NK también secretan XCL1 junto con otras quimiocinas al inicio de las infecciones. ^{[ 11 ]} Las células dendríticas (DC) que expresan XCR1 son un objetivo principal de XCL1. ^{[ 11 ]}

Una característica distintiva de XCL1 es su configuración estructural única. ^{[ 9 ]} A diferencia de la mayoría de las quimiocinas , que poseen dos enlaces disulfuro que unen el extremo N-terminal al núcleo proteico, XCL1 contiene solo un enlace disulfuro. ^{[ 7 ]} Esta simplificación estructural altera su estructura terciaria proteica , distinguiéndola de otros miembros de la familia de las quimiocinas.

XCL1 se clasifica como una proteína metamórfica , capaz de alternar reversiblemente entre dos conformaciones distintas —Ltn10 y Ltn40— ambas biológicamente activas . ^{[ 15 ] [ 9 ]} A temperaturas más bajas (10 °C), XCL1 existe predominantemente como una forma monomérica conocida como Ltn10, mientras que a temperaturas más altas (40 °C), adopta una conformación dimérica llamada Ltn40. ^{[ 16 ]} Estos estados estructurales reversibles son esenciales para su función, ya que influyen en la unión al receptor y la actividad de las quimiocinas. ^{[ 9 ]}

XCL1 ejerce su actividad quimiotáctica al unirse a su receptor de quimiocina cognado , XCR1 . ^{[ 17 ]} XCL1 es expresado por varios tipos de células, incluyendo macrófagos , fibroblastos y linfocitos específicos . ^{[ 8 ]} El eje XCL1–XCR1 juega un papel crítico en la presentación cruzada de antígenos , la captación de antígenos y la inducción de respuestas inmunes citotóxicas tanto innatas como adaptativas. ^{[ 11 ]} XCR1 se expresa selectivamente en un subconjunto de células dendríticas convencionales , que están especializadas en presentar antígenos extracelulares a través de MHC clase I a células T CD8 ⁺ . XCL1 es secretado por células NK activadas y células T CD8 ⁺ antígeno-específicas , a menudo junto con otras citocinas como IFN-γ . ^{[ 11 ]} Esta interacción facilita la presentación cruzada efectiva de antígenos por las células dendríticas.

XCL1 parece estar implicada en la patogénesis de la artritis reumatoide (AR). Se expresa en los linfocitos sinoviales y contribuye a la acumulación de células T en las articulaciones inflamadas. ^{[ 8 ]} Un estudio reciente muestra que la neutralización de XCL1 atenúa el daño cerebral y reduce el reclutamiento de linfocitos y células dendríticas tras una hemorragia intracerebral en ratones. ^{[ 18 ]}