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célula asesina natural

Las células asesinas naturales , también conocidas como células NK , son un tipo de linfocito citotóxico fundamental para el sistema inmunitario innato . Son un tipo de linfocit...

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Las células asesinas naturales , también conocidas como células NK , son un tipo de linfocito citotóxico fundamental para el sistema inmunitario innato . Son un tipo de linfocito granular grande [ 1 ] [ 2 ] (LGL), pertenecen a la familia en rápida expansión de células linfoides innatas (ILC) conocidas, y representan del 5 al 20 % de todos los linfocitos circulantes en humanos. [ 3 ] El papel de las células NK es análogo al de las células T citotóxicas en la respuesta inmunitaria adaptativa de los vertebrados . Las células NK proporcionan respuestas rápidas a células infectadas por virus , células estresadas, células tumorales y otros patógenos intracelulares basándose en señales de varios receptores activadores e inhibidores. Mientras que las células T citotóxicas solo pueden activarse detectando el antígeno presentado en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I ( MHC clase I ) en las superficies de las células infectadas, las células NK reconocen y eliminan las células estresadas que carecen de las moléculas MHC clase I. Se les denominó "asesinos naturales" debido a la idea de que no requieren activación para matar células que carecen de marcadores "propios" del MHC de clase I. [ 4 ] Este papel es especialmente importante porque las células dañinas que carecen de marcadores del MHC I no pueden ser detectadas ni destruidas por otras células inmunitarias, como los linfocitos T.

Las células NK se pueden identificar por la presencia de CD56 y la ausencia de CD3 (CD56 + , CD3− ) . [ 5 ] Las células NK se diferencian a partir del progenitor linfoide innato común CD127 + , [ 6 ] que se encuentra aguas abajo del progenitor linfoide común del cual también se derivan los linfocitos B y T. [ 6 ] [ 7 ] Se sabe que las células NK se diferencian y maduran en la médula ósea , los ganglios linfáticos , el bazo , las amígdalas y el timo , donde luego ingresan a la circulación. [ 8 ] Las células NK difieren de las células T asesinas naturales (NKT) fenotípicamente, por origen y por sus respectivas funciones efectoras; a menudo, la actividad de las células NKT promueve la actividad de las células NK mediante la secreción de interferón gamma . A diferencia de las células NKT, las células NK no expresan receptores de antígeno de células T (TCR) ni el marcador pan-T CD3 ni inmunoglobulinas (Ig) de superficie ni receptores de células B , pero suelen expresar los marcadores de superficie CD16 (FcγRIII) y CD57 en humanos, y NK1.1 o NK1.2 en ratones C57BL/6 . El marcador de superficie celular NKp46 constituye, por el momento, otro marcador de preferencia de las células NK, expresándose tanto en humanos como en varias cepas de ratones (incluidos los ratones BALB/c ) y en tres especies comunes de monos. [ 9 ] [ 10 ]

Fuera de la inmunidad innata , tanto los receptores activadores como los inhibidores de las células NK desempeñan funciones importantes en la autotolerancia y el mantenimiento de la actividad de las células NK. Las células NK también desempeñan un papel en la respuesta inmune adaptativa : [ 11 ] numerosos experimentos han demostrado su capacidad para adaptarse rápidamente al entorno inmediato y formular memoria inmunológica antígeno-específica , fundamental para responder a infecciones secundarias con el mismo antígeno. [ 12 ] El papel de las células NK tanto en la respuesta inmune innata como en la adaptativa está adquiriendo cada vez más importancia en la investigación que utiliza la actividad de las células NK como posible terapia contra el cáncer y el VIH. [ 13 ] [ 14 ]

Historia temprana

En los primeros experimentos sobre citotoxicidad mediada por células contra células tumorales, tanto en pacientes con cáncer como en modelos animales, los investigadores observaron sistemáticamente lo que se denominó una reactividad "natural"; es decir, una determinada población de células parecía ser capaz de destruir células tumorales sin haber sido previamente sensibilizada a ellas. El primer estudio publicado que afirmaba que las células linfoides no tratadas podían conferir inmunidad natural a los tumores fue realizado por el Dr. Henry Smith en la Facultad de Medicina de la Universidad de Leeds en 1966, [ 15 ] lo que llevó a la conclusión de que el "fenómeno parecía ser una expresión de mecanismos de defensa contra el crecimiento tumoral presentes en ratones normales". Otros investigadores también habían realizado observaciones similares, pero como estos descubrimientos eran inconsistentes con el modelo establecido en ese momento, muchos inicialmente consideraron que estas observaciones eran artefactos. [ 16 ]

Para 1973, la actividad de "muerte natural" se había establecido en una amplia variedad de especies, y se postuló la existencia de un linaje separado de células que poseían esta capacidad. El descubrimiento de que un tipo único de linfocito era responsable de la citotoxicidad "natural" o espontánea se realizó a principios de la década de 1970 por el estudiante de doctorado Rolf Kiessling y el becario postdoctoral Hugh Pross, en el ratón, [ 17 ] y por Hugh Pross y el estudiante de doctorado Mikael Jondal en el ser humano. [ 18 ] [ 19 ] El trabajo en ratones y humanos se llevó a cabo bajo la supervisión de los profesores Eva Klein y Hans Wigzell, respectivamente, del Instituto Karolinska, Estocolmo. La investigación de Kiessling se centró en la capacidad bien caracterizada de los linfocitos T para atacar células tumorales contra las que habían sido inmunizados previamente. Pross y Jondal estaban estudiando la citotoxicidad mediada por células en sangre humana normal y el efecto de la eliminación de varias células portadoras de receptores sobre esta citotoxicidad. Más tarde ese mismo año, Ronald Herberman publicó datos similares con respecto a la naturaleza única de la célula efectora del ratón. [ 20 ] Los datos humanos fueron confirmados, en su mayor parte, por West et al. [ 21 ] utilizando técnicas similares y la misma línea celular diana eritroleucémica, K562 . K562 es altamente sensible a la lisis por células NK humanas y, a lo largo de las décadas, el ensayo de liberación de cromo 51 K562 se ha convertido en el ensayo más comúnmente utilizado para detectar la actividad funcional de las células NK humanas. [ 22 ] Su uso casi universal ha significado que los datos experimentales pueden ser comparados fácilmente por diferentes laboratorios alrededor del mundo.

Mediante centrifugación discontinua de densidad y, posteriormente , anticuerpos monoclonales , se logró identificar la capacidad citotóxica natural en el subconjunto de linfocitos grandes y granulares conocidos hoy como células NK. La demostración, realizada por Timonen y Saksela en 1980, de que los linfocitos grandes granulares aislados mediante gradiente de densidad eran responsables de la actividad de las células NK humanas [ 23 ] , fue la primera vez que se visualizaron microscópicamente las células NK y representó un gran avance en este campo.

Tipos

Las células asesinas naturales se pueden clasificar como CD56 brillantes o CD56 tenues . [ 24 ] [ 25 ] [ 5 ] Las células NK CD56 brillantes son similares a las células T cooperadoras en que ejercen su influencia mediante la liberación de citocinas . [ 25 ] Las células NK CD56 brillantes constituyen la mayoría de las células NK y se encuentran en la médula ósea, el tejido linfoide secundario, el hígado y la piel. [ 5 ] Las células NK CD56 brillantes se caracterizan por su eliminación preferencial de células altamente proliferativas, [ 26 ] y por lo tanto podrían tener una función inmunorreguladora. Las células NK CD56 tenues se encuentran principalmente en la sangre periférica , [ 5 ] y se caracterizan por su capacidad de eliminar células. [ 25 ] Las células NK CD56 tenues siempre son CD16 positivas (CD16 es el mediador clave de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos , o ADCC). [ 25 ] Las células CD56 brillantes pueden transformarse en CD56 tenues al adquirir CD16. [ 5 ]

Las células NK pueden eliminar las células infectadas por virus a través de ADCC mediada por CD16. [ 27 ]

Receptores

El ligando HLA para KIR

Los receptores de las células NK también se pueden diferenciar según su función. Los receptores de citotoxicidad natural inducen directamente la apoptosis (muerte celular) tras unirse al ligando Fas, lo que indica directamente la infección de una célula. Los receptores independientes del MHC (descritos anteriormente) utilizan una vía alternativa para inducir la apoptosis en las células infectadas. La activación de las células asesinas naturales está determinada por el equilibrio entre la estimulación de los receptores inhibidores y activadores. Por ejemplo, si la señalización del receptor inhibidor es más prominente, la actividad de las células NK se inhibirá; de manera similar, si la señal activadora es dominante, se producirá la activación de las células NK. [ 28 ]

Estructura proteica de NKG2D

Los tipos de receptores de las células NK (que incluyen miembros inhibidores, así como algunos activadores) se diferencian por su estructura, y a continuación se muestran algunos ejemplos:

Estructura proteica de NKp44

Receptores activadores

Receptores inhibidores

  • Los receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) pertenecen a una familia multigénica de receptores de dominio extracelular tipo Ig de evolución más reciente; están presentes en primates no humanos y son los principales receptores tanto para el MHC I clásico ( HLA-A , HLA-B , HLA-C ) como para el Mamu-G no clásico ( HLA-G ) en primates. Algunos KIR son específicos para ciertos subtipos de HLA. La mayoría de los KIR son inhibidores y dominantes. Las células normales expresan MHC de clase I, por lo que son reconocidas por los receptores KIR y se inhibe la citotoxicidad de las células NK. [ 8 ]
  • El CD94/NKG2 (heterodímeros), un receptor de la familia de las lectinas de tipo C, se conserva tanto en roedores como en primates e identifica moléculas MHC I no clásicas (también no polimórficas), como el HLA-E . La expresión del HLA-E en la superficie celular depende de la presencia de un epítopo peptídico nonámero derivado de la secuencia señal de las moléculas MHC de clase I clásicas, que se genera mediante la acción secuencial de la peptidasa del péptido señal y el proteasoma . Aunque indirecto, este método permite evaluar los niveles de moléculas HLA clásicas (polimórficas).
  • Los ILT o LIR (receptores similares a las inmunoglobulinas) son miembros de la familia de receptores de Ig descubiertos recientemente.
  • Los Ly49 (homodímeros) poseen isoformas activadoras e inhibidoras. Presentan un alto polimorfismo a nivel poblacional; si bien no guardan relación estructural con los KIR, son sus homólogos funcionales en ratones, incluyendo su patrón de expresión. Los Ly49 son receptores para las moléculas MHC I clásicas (polimórficas).

Función

apoptosis celular mediada por gránulos citolíticos

Las células NK son citotóxicas ; pequeños gránulos en su citoplasma contienen proteínas como la perforina y proteasas conocidas como granzimas . Al liberarse cerca de una célula destinada a ser destruida, la perforina forma poros en la membrana celular de la célula diana, creando un canal acuoso a través del cual las granzimas y las moléculas asociadas pueden entrar, induciendo apoptosis o lisis celular osmótica. La distinción entre apoptosis y lisis celular es importante en inmunología : la lisis de una célula infectada por un virus podría liberar los viriones , mientras que la apoptosis conduce a la destrucción del virus en su interior. Las α-defensinas , moléculas antimicrobianas, también son secretadas por las células NK y destruyen directamente las bacterias al alterar sus paredes celulares de manera análoga a la de los neutrófilos . [ 8 ]

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)

Las células infectadas se opsonizan rutinariamente con anticuerpos para su detección por las células inmunitarias. Los anticuerpos que se unen a los antígenos pueden ser reconocidos por los receptores FcγRIII ( CD16 ) expresados ​​en las células NK, lo que resulta en la activación de las células NK, la liberación de gránulos citolíticos y la consiguiente apoptosis celular . Este es un mecanismo principal de eliminación de algunos anticuerpos monoclonales como rituximab (Rituxan) , ofatumumab (Azzera) y otros. La contribución de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos a la eliminación de células tumorales puede medirse con una prueba específica que utiliza NK-92 , una línea inmortal de células similares a las NK con licencia de NantKwest, Inc .: la respuesta de las células NK-92 transfectadas con un receptor Fc de alta afinidad se compara con la de las células NK-92 de tipo silvestre que no expresan el receptor Fc. [ 33 ]

Activación de células NK y linfocitos T citotóxicos (CTL) inducida por citocinas

Las citocinas desempeñan un papel crucial en la activación de las células NK. Al ser moléculas de estrés liberadas por las células tras una infección viral, sirven para indicar a las células NK la presencia de patógenos virales en la zona afectada. Entre las citocinas implicadas en la activación de las células NK se incluyen la IL-12 , la IL-15 , la IL-18 , la IL-2 y la CCL5 . Las células NK se activan en respuesta a interferones o citocinas derivadas de macrófagos. Su función es contener las infecciones virales mientras la respuesta inmunitaria adaptativa genera linfocitos T citotóxicos antígeno-específicos que pueden eliminar la infección. Las células NK controlan las infecciones virales secretando IFNγ y TNFα . El IFNγ activa los macrófagos para la fagocitosis y la lisis, y el TNFα promueve la eliminación directa de células tumorales por las células NK. Los pacientes con deficiencia de células NK son altamente susceptibles a las fases iniciales de la infección por el virus del herpes.

Hipótesis del "yo" faltante

Diagrama esquemático que indica las actividades complementarias de las células T citotóxicas y las células NK.

Para que las células NK defiendan al organismo contra virus y otros patógenos , necesitan mecanismos que les permitan determinar si una célula está infectada o no. Los mecanismos exactos siguen siendo objeto de investigación, pero se cree que el reconocimiento de un estado de "autoantígeno alterado" está implicado. Para controlar su actividad citotóxica, las células NK poseen dos tipos de receptores de superficie : receptores activadores y receptores inhibidores, incluidos los receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas . La mayoría de estos receptores no son exclusivos de las células NK y también pueden estar presentes en algunos subtipos de células T.

Los receptores inhibidores reconocen los alelos MHC de clase I , lo que podría explicar por qué las células NK eliminan preferentemente las células que poseen bajos niveles de moléculas MHC de clase I. Este modo de interacción de las células NK con sus dianas se conoce como "reconocimiento de lo propio ausente", un término acuñado por Klas Kärre y colaboradores a finales de los 90. Las moléculas MHC de clase I son el principal mecanismo mediante el cual las células muestran antígenos virales o tumorales a las células T citotóxicas. Una adaptación evolutiva común a esto se observa tanto en microbios intracelulares como en tumores: la regulación negativa crónica de las moléculas MHC I, que hace que las células afectadas sean invisibles para las células T, permitiéndoles evadir la inmunidad mediada por células T. Las células NK aparentemente evolucionaron como una respuesta evolutiva a esta adaptación (la pérdida del MHC elimina la acción de CD4/CD8, por lo que otra célula inmunitaria evolucionó para cumplir la función). [ 34 ]

Vigilancia de las células tumorales

Las células asesinas naturales (NK) suelen carecer de receptores de superficie celular específicos de antígeno, por lo que forman parte de la inmunidad innata, es decir, pueden reaccionar inmediatamente sin exposición previa al patógeno. Tanto en ratones como en humanos, se observa que las NK desempeñan un papel en la inmunovigilancia tumoral al inducir directamente la muerte de las células tumorales (las NK actúan como linfocitos efectores citolíticos), incluso en ausencia de moléculas de adhesión de superficie y péptidos antigénicos. Este papel de las células NK es fundamental para el éxito inmunitario, especialmente porque las células T no pueden reconocer patógenos en ausencia de antígenos de superficie. [ 4 ] La detección de células tumorales da lugar a la activación de las células NK y a la consiguiente producción y liberación de citocinas.

Si las células tumorales no causan inflamación, también se considerarán propias y no inducirán una respuesta de células T. Las células NK producen varias citocinas, incluido el factor de necrosis tumoral α ( TNFα ), el IFNγ y la interleucina ( IL-10 ). El TNFα y la IL-10 actúan como proinflamatorios e inmunosupresores, respectivamente. La activación de las células NK y la posterior producción de células efectoras citolíticas impactan a los macrófagos , las células dendríticas y los neutrófilos , lo que posteriormente permite respuestas de células T y B antígeno-específicas. En lugar de actuar a través de receptores antígeno-específicos, la lisis de las células tumorales por las células NK está mediada por receptores alternativos, incluidos NKG2D , NKp44 , NKp46, NKp30 y DNAM. [ 28 ] NKG2D es un homodímero unido por enlaces disulfuro que reconoce varios ligandos, incluidos ULBP y MICA , que se expresan típicamente en células tumorales. El papel de la interfaz entre células dendríticas y células NK en la inmunobiología se ha estudiado y definido como fundamental para la comprensión del complejo sistema inmunitario.

Las células NK, junto con los macrófagos y otros tipos celulares, expresan la molécula del receptor Fc (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16), un receptor bioquímico activador que se une a la porción Fc de los anticuerpos de clase IgG . Esto permite a las células NK atacar las células contra las que se ha producido una respuesta humoral y lisarlas mediante citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC). Esta respuesta depende de la afinidad del receptor Fc expresado en las células NK, que puede tener una afinidad alta, intermedia o baja por la porción Fc del anticuerpo. Esta afinidad está determinada por el aminoácido en la posición 158 de la proteína, que puede ser fenilalanina (alelo F) o valina (alelo V). Los individuos con FcRgammRIII de alta afinidad (158 alelo V/V) responden mejor a la terapia con anticuerpos. Esto se ha demostrado en pacientes con linfoma que recibieron el anticuerpo Rituxan. Los pacientes que expresan el alelo 158 V/V mostraron una mejor respuesta antitumoral. Solo entre el 15 % y el 25 % de la población expresa este alelo. Para determinar la contribución de los anticuerpos monoclonales a la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), se transfectaron células NK-92 (una línea celular NK "pura") con el gen del receptor Fc de alta afinidad.

Eliminación de células senescentes

Las células asesinas naturales (células NK) y los macrófagos desempeñan un papel fundamental en la eliminación de células senescentes . [ 35 ] Las células asesinas naturales eliminan directamente las células senescentes y producen citocinas que activan los macrófagos, los cuales eliminan dichas células. [ 35 ]

Las células asesinas naturales pueden usar receptores NKG2D para detectar células senescentes y eliminarlas mediante la proteína citolítica formadora de poros perforina . [ 36 ] Los linfocitos T citotóxicos CD8+ también usan receptores NKG2D para detectar células senescentes y promueven la eliminación de células de forma similar a las células NK. [ 36 ] Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Parkinson, los niveles de células asesinas naturales están elevados, ya que degradan los agregados de alfa-sinucleína, destruyen las neuronas senescentes y atenúan la neuroinflamación causada por los leucocitos en el sistema nervioso central. [ 37 ]

Características adaptativas de las células NK: células NK "con memoria", "adaptativas" y de memoria.

La capacidad de generar células de memoria tras una infección primaria y la consiguiente activación y respuesta inmune rápida a infecciones posteriores por el mismo antígeno es fundamental para el papel que desempeñan las células T y B en la respuesta inmune adaptativa. Durante muchos años, las células NK se han considerado parte del sistema inmunitario innato. Sin embargo, recientemente, una creciente evidencia sugiere que las células NK pueden mostrar varias características que generalmente se atribuyen a las células inmunes adaptativas (por ejemplo, respuestas de células T) como la expansión y contracción dinámica de subconjuntos, una mayor longevidad y una forma de memoria inmunológica, caracterizada por una respuesta más potente ante un desafío secundario con el mismo antígeno. [ 38 ] [ 39 ] En ratones, la mayor parte de la investigación se llevó a cabo con citomegalovirus murino (MCMV) y en modelos de reacciones de hipersensibilidad a haptenos. En particular, en el modelo MCMV, se descubrieron funciones de memoria protectora de las células NK inducidas por MCMV [ 40 ] y se demostró que el reconocimiento directo del ligando m157 de MCMV por el receptor Ly49 es crucial para la generación de respuestas adaptativas de las células NK. [ 40 ] En humanos, la mayoría de los estudios se han centrado en la expansión de un subconjunto de células NK que porta el receptor activador NKG2C ( KLRC2 ). Dichas expansiones se observaron principalmente en respuesta al citomegalovirus humano (HCMV), [ 41 ] pero también en otras infecciones, incluyendo el hantavirus , el virus chikungunya , el VIH o la hepatitis viral . Sin embargo, si estas infecciones virales desencadenan la expansión de células NK adaptativas NKG2C+ o si otras infecciones resultan en la reactivación del HCMV latente (como se sugirió para la hepatitis [ 42 ] ), sigue siendo un campo de estudio. Cabe destacar que investigaciones recientes sugieren que las células NK adaptativas pueden utilizar el receptor activador NKG2C ( KLRC2 ) para unirse directamente a antígenos peptídicos derivados del citomegalovirus humano y responder al reconocimiento del péptido con activación, expansión y diferenciación, [ 43 ] un mecanismo de respuesta a las infecciones virales que anteriormente solo se conocía para las células T del sistema inmunitario adaptativo .

Función de las células NK en el embarazo

Como la mayoría de los embarazos involucran a dos padres que no son compatibles en tejido, un embarazo exitoso requiere la supresión del sistema inmunitario materno . Se cree que las células NK son un tipo celular importante en este proceso. [ 44 ] Estas células se conocen como " células NK uterinas " (células uNK) y difieren de las células NK periféricas. Pertenecen al subconjunto de células NK CD56 brillantes , potentes en la secreción de citocinas, pero con baja capacidad citotóxica y relativamente similares a las células NK CD56 brillantes periféricas , con un perfil de receptores ligeramente diferente. [ 44 ] Estas células uNK son los leucocitos más abundantes presentes en el útero al inicio del embarazo, representando aproximadamente el 70% de los leucocitos en este lugar, pero su origen sigue siendo controvertido. [ 45 ]

Estas células NK tienen la capacidad de inducir citotoxicidad celular in vitro , pero a un nivel inferior al de las células NK periféricas, a pesar de contener perforina . [ 46 ] La falta de citotoxicidad in vivo puede deberse a la presencia de ligandos para sus receptores inhibidores. Las células del trofoblasto regulan negativamente HLA-A y HLA-B para defenderse de la muerte celular mediada por células T citotóxicas . Esto normalmente activaría las células NK por falta de reconocimiento propio; sin embargo, estas células sobreviven. Se cree que la retención selectiva de HLA-E (que es un ligando para el receptor inhibidor de células NK NKG2A ) y HLA-G (que es un ligando para el receptor inhibidor de células NK KIR2DL4 ) por parte del trofoblasto lo defiende de la muerte celular mediada por células NK. [ 44 ]

Las células NK uterinas no han mostrado diferencias significativas en mujeres con abortos espontáneos recurrentes en comparación con los controles. Sin embargo, se observan porcentajes más altos de células NK periféricas en mujeres con abortos espontáneos recurrentes que en los grupos de control. [ 47 ]

Las células NK secretan un alto nivel de citocinas que ayudan a mediar su función. Las células NK interactúan con HLA-C para producir las citocinas necesarias para la proliferación trofoblástica. Algunas citocinas importantes que secretan incluyen TNF-α , IL-10 , IFN-γ , GM-CSF y TGF-β , entre otras. [ 44 ] Por ejemplo, el IFN-γ dilata y adelgaza las paredes de las arterias espirales maternas para mejorar el flujo sanguíneo al sitio de implantación. [ 48 ]

Evasión de las células NK por células tumorales

Al liberar ligandos solubles NKG2D señuelo , las células tumorales pueden evitar las respuestas inmunitarias. Estos ligandos solubles NKG2D se unen a los receptores NKG2D de las células NK, activando una respuesta NK falsa y, en consecuencia, creando competencia por el sitio del receptor. [ 4 ] Este método de evasión ocurre en el cáncer de próstata . Además, los tumores de cáncer de próstata pueden evadir el reconocimiento de las células CD8 debido a su capacidad para regular negativamente la expresión de las moléculas MHC de clase I. Este ejemplo de evasión inmunitaria resalta la importancia de las células NK en la vigilancia y respuesta tumoral, ya que las células CD8 solo pueden actuar sobre las células tumorales en respuesta a la producción de citocinas iniciada por las células NK (respuesta inmunitaria adaptativa). [ 49 ]

Exceso de células NK

Los tratamientos experimentales con células NK han provocado una producción excesiva de citocinas e incluso choque séptico . La eliminación de la citocina inflamatoria interferón gamma revirtió este efecto.

Aplicaciones

Terapia anticancerígena

Se ha informado que las células NK infiltrantes de tumores desempeñan un papel fundamental en la promoción de la muerte celular inducida por fármacos en el cáncer de mama triple negativo humano. [ 50 ] Dado que las células NK reconocen las células diana cuando expresan antígenos HLA no propios (pero no propios), las infusiones de células NK autólogas (propias de los pacientes) no han mostrado ningún efecto antitumoral. En cambio, los investigadores están trabajando en el uso de células alogénicas de sangre periférica, lo que requiere que se eliminen todas las células T antes de la infusión en los pacientes para eliminar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped , que puede ser fatal. Esto se puede lograr utilizando una columna inmunomagnética (CliniMACS). Además, debido al número limitado de células NK en la sangre (solo el 10 % de los linfocitos son células NK), su número debe expandirse en cultivo. Esto puede llevar algunas semanas y el rendimiento depende del donante.

células CAR-NK

Los receptores de antígenos quiméricos (CAR) son receptores modificados genéticamente que se dirigen a antígenos de la superficie celular y que constituyen un valioso método para mejorar la eficacia de las células efectoras. Los CAR inducen la unión de alta afinidad de las células efectoras que portan estos receptores a las células que expresan el antígeno diana, reduciendo así el umbral de activación celular e induciendo las funciones efectoras. [ 51 ]

Las células T CAR son ahora una terapia celular bastante conocida . Sin embargo, su uso más extendido se ve limitado por varios problemas fundamentales: el alto coste de la terapia con células T CAR, debido a la necesidad de generar células T CAR específicas para cada paciente; la necesidad de utilizar únicamente células T autólogas, debido al alto riesgo de EICH si se utilizan células T alogénicas; la imposibilidad de reinfundir células T CAR si el paciente recae o se observa una baja supervivencia de las células T CAR; la terapia con células T CAR también tiene una alta toxicidad, principalmente debido a la producción de IFN-γ y la posterior inducción del síndrome de liberación de citoquinas (SLC ) y/o neurotoxicidad . [ 52 ]

El uso de células CAR NK no está limitado por la necesidad de generar células específicas del paciente y, al mismo tiempo, la EICH no es causada por las células NK, lo que evita la necesidad de células autólogas. [ 53 ] No se han observado efectos tóxicos de la terapia CAR T, como la CSR, con el uso de células CAR NK. Por lo tanto, las células NK se consideran una opción interesante de producto "listo para usar". En comparación con las células CAR T, las células CAR NK mantienen la expresión inalterada de los receptores activadores de células NK. Por lo tanto, las células NK reconocen y destruyen las células tumorales incluso si, debido a una estrategia de escape tumoral en las células tumorales, la expresión del ligando para el receptor CAR está regulada a la baja. [ 52 ]

Se han utilizado células NK derivadas de sangre del cordón umbilical para generar células NK CAR.CD19. Estas células son capaces de producir de forma autónoma la citocina IL-15 , lo que potencia la expresión autocrina/paracrina y la persistencia in vivo . La administración de estas células NK modificadas no se asocia con el desarrollo de CSR, neurotoxicidad ni EICH. [ 51 ]

El producto FT596 es el primer producto celular CAR NK "listo para usar", universal y alogénico derivado de iPSCs autorizado para su uso en estudios clínicos en los EE. UU. [ 54 ] Consiste en un CAR anti-CD19 optimizado para células NK con un dominio transmembrana para el receptor de activación NKG2D , un dominio coestimulador 2B4 y un dominio de señalización CD3ζ. Se añadieron dos componentes clave adicionales: 1) un receptor Fc CD16 (hnCD16) de alta afinidad y no escindible que permite la focalización tumoral y una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mejorada sin regulación negativa, combinado con 2) un anticuerpo monoclonal terapéutico dirigido a las células tumorales y una proteína de fusión IL-15/receptor de IL-15 (IL-15RF) que promueve la persistencia independiente de citocinas. [ 55 ]

células NK-92

Una forma más eficiente de obtener grandes cantidades de células NK es expandir las células NK-92 , una línea celular NK con todas las características de las células Natural Killer (NK) sanguíneas altamente activas, pero con una citotoxicidad mucho más amplia y elevada. Las células NK-92 crecen continuamente en cultivo y pueden expandirse a cantidades de grado clínico en bolsas o biorreactores. [ 56 ] Los estudios clínicos han demostrado que las células NK-92 son seguras y exhiben actividad antitumoral en pacientes con cáncer de pulmón o páncreas, melanoma y linfoma. [ 57 ] [ 58 ] Cuando las células NK-92 provienen de un paciente con linfoma, deben ser irradiadas antes de la infusión. [ 59 ] [ 60 ] Sin embargo, se están realizando esfuerzos para modificar genéticamente las células y eliminar la necesidad de irradiación. Las células irradiadas mantienen la citotoxicidad completa. Las células NK-92 son alogénicas (de un donante diferente al receptor), pero en estudios clínicos no se ha demostrado que provoquen una reacción significativa en el huésped. [ 61 ] [ 62 ]

Las células NK-92 no modificadas carecen de CD-16, lo que les impide realizar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC); sin embargo, estas células han sido modificadas genéticamente para expresar un receptor Fc de alta afinidad (CD16A, 158V) vinculado genéticamente a IL-2, el cual se une al retículo endoplasmático (RE). [ 63 ] [ 64 ] Estas células NK-92 de alta afinidad pueden realizar ADCC y han ampliado considerablemente su utilidad terapéutica. [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]

Las células NK-92 también se han modificado genéticamente para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR), en un enfoque similar al utilizado para las células T. Un ejemplo de esto es una célula derivada de NK-92 modificada genéticamente con un CAR CD16 y un CAR anti-PD-L1; actualmente en desarrollo clínico para indicaciones oncológicas. [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] Se ha generado una variante de NK-92 de grado clínico que expresa un CAR para HER2 (ErbB2) [ 72 ] y se encuentra en un estudio clínico en pacientes con glioblastoma HER2 positivo . [ 73 ] Se han generado varios otros clones de grado clínico que expresan los CAR para PD-L1, CD19, HER-2 y EGFR. [ 74 ] [ 66 ] Se han administrado células NK de alta afinidad dirigidas a PD-L1 a varios pacientes con tumores sólidos en un estudio de fase I/II, que está en curso. [ 75 ]

proteína de fusión NKG2D-Fc

En un estudio realizado en el Boston Children's Hospital, en coordinación con el Dana-Farber Cancer Institute , en el que ratones inmunocomprometidos contrajeron linfomas por infección del VEB , se fusionó un receptor activador de células NK llamado NKG2D con una porción Fc estimuladora del anticuerpo contra el VEB. La fusión NKG2D-Fc demostró ser capaz de reducir el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia de los receptores. En un modelo de trasplante de linfomas inducidos por LMP1, la fusión NKG2D-Fc demostró ser capaz de reducir el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia de los receptores.

En el linfoma de Hodgkin, en el que las células malignas de Hodgkin-Reed-Sternberg suelen ser deficientes en HLA de clase I, la evasión inmunitaria está mediada en parte por una desviación hacia un fenotipo de células NK PD-1hi agotadas, y la reactivación de estas células NK parece ser uno de los mecanismos de acción inducidos por el bloqueo de puntos de control. [ 76 ]

ligandos de TLR

La señalización a través de TLR puede activar eficazmente las funciones efectoras de las células NK in vitro e in vivo . Por lo tanto, los ligandos de TLR pueden potenciar las funciones efectoras de las células NK durante la inmunoterapia antitumoral con células NK . [ 30 ]

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 que se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama HER2+ . [ 77 ] Las células NK son una parte importante del efecto terapéutico del trastuzumab, ya que reconocen las células cancerosas recubiertas con el anticuerpo, lo que induce la reacción ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos). El ligando TLR se utiliza además del trastuzumab para potenciar su efecto. El polisacárido krestin , extraído de Trametes versicolor , es un potente ligando de TLR-2 y, por lo tanto, activa las células NK, induce la producción de IFNγ y potencia la ADCC causada por el reconocimiento de las células recubiertas con trastuzumab. [ 78 ]

La estimulación de TLR-7 induce la expresión de IFN tipo I y otras citocinas proinflamatorias como IL-1β , IL-6 e IL-12 . Ratones que padecían linfoma RMA-S sensible a las células NK fueron tratados con la molécula SC1. SC1 es un nuevo agonista de molécula pequeña de TLR-7 y, según se ha informado, su administración repetida activó las células NK de manera dependiente de TLR-7 e IFN tipo I, revirtiendo así la anergia de las células NK , lo que finalmente condujo a la lisis del tumor. [ 79 ]

VTX-2337 es un agonista selectivo de TLR-8 y, junto con el anticuerpo monoclonal cetuximab, se ha utilizado como posible terapia para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN) recurrente o metastásico . Los resultados han demostrado que las células NK se volvieron más reactivas al tratamiento con el anticuerpo cetuximab tras el pretratamiento con VTX-2337. Esto indica que la estimulación de TLR-8 y la posterior activación del inflamasoma potencian la reacción ADCC mediada por CD-16 en pacientes tratados con el anticuerpo cetuximab . [ 80 ]

Las células NK desempeñan un papel en el control de la infección por VIH-1 . Los TLR son potentes potenciadores de la inmunidad antiviral innata y potencialmente pueden revertir la latencia del VIH-1. La incubación de células mononucleares de sangre periférica con el nuevo y potente ligando de TLR-9, MGN1703, ha dado como resultado una mejora de las funciones efectoras de las células NK, inhibiendo así significativamente la propagación del VIH-1 en cultivos de células T CD4+ autólogas . La estimulación de TLR-9 en las células NK indujo una fuerte respuesta inmune innata antiviral, un aumento en la transcripción del VIH-1 (lo que indica la reversión de la latencia del virus) y también potenció la supresión de las infecciones por VIH-1 mediada por células NK en células T CD4+ autólogas. [ 81 ]

Nuevos hallazgos

Resistencia innata al VIH

Investigaciones recientes sugieren que interacciones específicas entre genes KIR y MHC de clase I podrían controlar la resistencia genética innata a ciertas infecciones virales, incluido el VIH y el consiguiente desarrollo del SIDA . [ 8 ] Se ha descubierto que ciertos alotipos HLA determinan la progresión del VIH al SIDA; un ejemplo son los alelos HLA-B57 y HLA-B27 , que se ha observado que retrasan la progresión del VIH al SIDA. Esto es evidente porque se observa que los pacientes que expresan estos alelos HLA tienen cargas virales más bajas y una disminución más gradual en el número de células T CD4 + . A pesar de la considerable investigación y los datos recopilados que miden la correlación genética de los alelos HLA y los alotipos KIR, aún no se ha llegado a una conclusión firme sobre qué combinación proporciona una menor susceptibilidad al VIH y al SIDA.

Las células NK pueden ejercer presión inmunitaria sobre el VIH, lo que anteriormente solo se había descrito para las células T y los anticuerpos. [ 82 ] El VIH muta para evitar la detección por parte de las células NK. [ 82 ]

Células NK residentes en los tejidos

La mayor parte de nuestro conocimiento actual se deriva de investigaciones de células NK esplénicas de ratón y de sangre periférica humana. Sin embargo, en los últimos años se han descrito poblaciones de células NK residentes en los tejidos. [ 83 ] [ 84 ] Estas células NK residentes en los tejidos comparten similitud transcripcional con las células T de memoria residentes en los tejidos descritas previamente. Sin embargo, las células NK residentes en los tejidos no son necesariamente del fenotipo de memoria y, de hecho, la mayoría de las células NK residentes en los tejidos son funcionalmente inmaduras. [ 85 ] Estos subconjuntos especializados de células NK pueden desempeñar un papel en la homeostasis de los órganos. Por ejemplo, las células NK están enriquecidas en el hígado humano con un fenotipo específico y participan en el control de la fibrosis hepática. [ 86 ] [ 87 ] También se han identificado células NK residentes en los tejidos en sitios como la médula ósea, el bazo y, más recientemente, en los pulmones, los intestinos y los ganglios linfáticos. En estos sitios, las células NK residentes en el tejido pueden actuar como reservorio para mantener las células NK inmaduras en los seres humanos a lo largo de la vida. [ 85 ]

Células NK adaptativas contra objetivos leucémicos

Las células asesinas naturales (NK) se están investigando como un tratamiento emergente para pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), y las células NK con memoria inducidas por citocinas han mostrado resultados prometedores gracias a su funcionalidad antileucémica mejorada. [ 88 ] Se ha demostrado que este tipo de células NK aumenta la producción de interferón-γ y la citotoxicidad contra líneas celulares leucémicas y blastos primarios de LMA en pacientes. [ 88 ] Durante un ensayo clínico de fase 1, cinco de nueve pacientes mostraron respuestas clínicas al tratamiento, y cuatro pacientes experimentaron una remisión completa, lo que sugiere que estas células NK tienen un gran potencial como un enfoque de inmunoterapia traslacional exitoso para pacientes con LMA en el futuro. [ 88 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Oshimi, Kazuo (2017). "Características clínicas, patogénesis y tratamiento de las leucemias de linfocitos granulares grandes" . Medicina Interna . 56 (14): 1759– 1769. doi : 10.2169/internalmedicine.56.8881 . ISSN 0918-2918 . PMC 5548667. PMID 28717070 .   
  2. ↑ "Leucemia linfocítica granular grande (LGL)" . www.lls.org . Consultado el 24 de agosto de 2024 .
  3. ↑ Perera Molligoda Arachchige AS (abril de 2021). "Células NK humanas: del desarrollo a las funciones efectoras" . Inmunidad innata . 27 (3): 212– 229. doi : 10.1177/17534259211001512 . PMC 8054151. PMID 33761782 .  
  4. ^ Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA , Zitvogel L, Lanier LL, et al. (Enero de 2011). "¿Inmunidad innata o adaptativa? El ejemplo de las células asesinas naturales" . Ciencia . 331 (6013): 44– 49. Bibcode : 2011Sci...331...44V . doi : 10.1126/ciencia.1198687 . PMC 3089969 . PMID 21212348 .   
  5. 1 2 3 4 5 Pfefferle A, Jacobs B, Haroun-Izquierdo A, Kveberg L, Sohlberg E, Malmberg KJ (2020). "Descifrando la homeostasis de las células asesinas naturales" . Frontiers in Immunology . 11 812. doi : 10.3389/fimmu.2020.00812 . PMC 7235169. PMID 32477340 .  
  6. 1 2 Kansler ER, Li MO (julio de 2019). " Linfocitos innatos: linaje, localización y momento de diferenciación" . Inmunología celular y molecular . 16 (7): 627– 633. doi : 10.1038/s41423-019-0211-7 . PMC 6804950. PMID 30804475 .  
  7. ↑ Harly C, Cam M, Kaye J, Bhandoola A (enero de 2018). "Desarrollo y diferenciación de progenitores linfoides innatos tempranos" . The Journal of Experimental Medicine . 215 (1): 249– 262. doi : 10.1084/jem.20170832 . PMC 5748853. PMID 29183988 .  
  8. 1 2 3 4 Iannello A, Debbeche O, Samarani S, Ahmad A (julio de 2008). "Respuestas de células NK antivirales en la infección por VIH: I. Genes receptores de células NK como determinantes de la resistencia al VIH y la progresión al SIDA". Journal of Leukocyte Biology . 84 (1): 1– 26. CiteSeerX 10.1.1.619.9639 . doi : 10.1189/jlb.0907650 . PMID 18388298. S2CID 26975415 .   
  9. ↑ Walzer T, Bléry M, Chaix J, Fuseri N, Chasson L, Robbins SH, et al. (febrero de 2007). "Identificación, activación y ablación selectiva in vivo de células NK de ratón a través de NKp46" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (9): 3384–3389 . Bibcode : 2007PNAS..104.3384W . doi : 10.1073/pnas.0609692104 . PMC 1805551. PMID 17360655 .   
  10. ↑ Sivori S, Vitale M, Morelli L, Sanseverino L, Augugliaro R, Bottino C, et al. (octubre de 1997). "p46, una nueva molécula de superficie específica de las células asesinas naturales que media la activación celular" . The Journal of Experimental Medicine . 186 (7): 1129– 1136. doi : 10.1084/jem.186.7.1129 . PMC 2211712. PMID 9314561 .   
  11. ↑ Arina A, Murillo O, Dubrot J, Azpilikueta A, Alfaro C, Pérez-Gracia JL, et al. (mayo de 2007). "Enlaces celulares de linfocitos asesinos naturales en inmunología e inmunoterapia del cáncer". Opinión de expertos sobre terapia biológica . 7 (5): 599– 615. doi : 10.1517/14712598.7.5.599 . PMID 17477799 . S2CID 43003664 .   
  12. ↑ Watzl C (2014). Cómo activar una célula asesina: modulación de la reactividad de las células asesinas naturales en muchos niveles . Advances in Immunology. Vol. 124. pp. 137–70 . doi : 10.1016/B978-0-12-800147-9.00005-4 . ISBN   978-0-12-800147-9. PMID 25175775 . 
  13. ↑ Perera Molligoda Arachchige, Arosh S (2022-03-25). "Terapias basadas en células NK para la infección por VIH: Investigación de los avances actuales y las posibilidades futuras" . Journal of Leukocyte Biology . 111 (4): 921– 931. doi : 10.1002/JLB.5RU0821-412RR . ISSN 0741-5400 . PMID 34668588 .  
  14. ↑ Arachchige, Arosh S. Perera Molligoda (2021). "Un enfoque universal de células CAR-NK para la erradicación del VIH" . AIMS Allergy and Immunology . 5 (3): 192– 194. doi : 10.3934/Allergy.2021015 . ISSN 2575-615X . 
  15. ↑ Smith HJ (diciembre de 1966). "Antigenicidad de tumores inducidos por carcinógenos y tumores espontáneos en ratones endogámicos" . British Journal of Cancer . 20 (4): 831– 837. doi : 10.1038/bjc.1966.95 . PMC 2008147. PMID 5964614 .  
  16. ↑ Oldham RK (1983). "Células asesinas naturales: del artefacto a la realidad: una odisea en biología". Cancer and Metastasis Reviews . 2 (4): 323– 336. doi : 10.1007/BF00048565 . PMID 6375859. S2CID 11301147 .  
  17. ↑ Kiessling R, Klein E, Pross H, Wigzell H (febrero de 1975).Células asesinas "naturales" en el ratón. II. Células citotóxicas con especificidad para las células de leucemia de Moloney del ratón. Características de la célula asesina". European Journal of Immunology . 5 (2): 117– 121. doi : 10.1002/eji.1830050209 . PMID 1086218. S2CID 2389610 .  
  18. ↑ Pross HF, Jondal M (agosto de 1975). " Linfocitos citotóxicos de donantes normales. Un marcador funcional de linfocitos humanos no T" . Inmunología clínica y experimental . 21 (2): 226– 235. PMC 1538269. PMID 810282 .  
  19. ↑ Jondal M, Pross H (abril de 1975). "Marcadores de superficie en linfocitos b y t humanos. VI. Citotoxicidad contra líneas celulares como marcador funcional para subpoblaciones de linfocitos". International Journal of Cancer . 15 (4): 596– 605. doi : 10.1002/ijc.2910150409 . PMID 806545. S2CID 30612835 .  
  20. ↑ Herberman RB, Nunn ME, Holden HT, Lavrin DH (agosto de 1975). "Reactividad citotóxica natural de las células linfoides de ratón contra tumores singénicos y alogénicos. II. Caracterización de las células efectoras". International Journal of Cancer . 16 (2): 230– 239. doi : 10.1002/ijc.2910160205 . PMID 1080480. S2CID 24410880 .  
  21. ↑ West WH, Cannon GB, Kay HD, Bonnard GD, Herberman RB (enero de 1977). "Reactividad citotóxica natural de linfocitos humanos contra una línea celular mieloide: caracterización de células efectoras". Journal of Immunology . 118 (1): 355– 361. doi : 10.4049/jimmunol.118.1.355 . PMID 299761. S2CID 42635604 .  
  22. ↑ Pross HF, Baines MG, Rubin P, Shragge P, Patterson MS (enero de 1981). "Citotoxicidad espontánea mediada por linfocitos humanos contra células tumorales diana. IX. La cuantificación de la actividad de las células asesinas naturales". Journal of Clinical Immunology . 1 (1): 51– 63. doi : 10.1007/BF00915477 . PMID 7334070. S2CID 24437710 .  
  23. ↑ Timonen T, Saksela E (1980). "Aislamiento de células NK humanas mediante centrifugación en gradiente de densidad". Journal of Immunological Methods . 36 ( 3– 4): 285– 291. doi : 10.1016/0022-1759(80)90133-7 . PMID 7430655 . 
  24. ↑ Hashemi E, Malarkannan S (junio de 2020). " Células NK residentes en los tejidos: desarrollo, maduración y relevancia clínica" . Cancers . 12 (6): 1553. doi : 10.3390/cancers12061553 . PMC 7352973. PMID 32545516 .  
  25. 1 2 3 4 Wu SY, Fu T, Jiang YZ, Shao ZM (agosto de 2020). "Células asesinas naturales en la biología y terapia del cáncer" . Molecular Cancer . 19 (1) 120. doi : 10.1186/s12943-020-01238-x . PMC 7409673. PMID 32762681 .  
  26. ↑ Lee, Mercede; Bell, Charles JM; Rubio García, Arcadio (2023). "Las células asesinas naturales CD56bright matan preferentemente a las células T CD4+ proliferantes" . Discovery Immunology . 2 kyad012. doi : 10.1093/discim/kyad012 . PMC 10465185. PMID 37649552 .  
  27. ↑ Market M, Angka L, Martel AB, Bastin D, Olanubi O, Tennakoon G, et al. (2020). "Aplanar la curva de la COVID-19 con inmunoterapias basadas en células asesinas naturales" . Frontiers in Immunology . 11 1512. doi : 10.3389/fimmu.2020.01512 . PMC 7324763. PMID 32655581 .   
  28. 1 2 Terunuma H, Deng X, Dewan Z, Fujimoto S, Yamamoto N (2008). "Papel potencial de las células NK en la inducción de respuestas inmunes: implicaciones para la inmunoterapia basada en células NK para cánceres e infecciones virales". International Reviews of Immunology . 27 (3): 93– 110. doi : 10.1080/08830180801911743 . PMID 18437601. S2CID 27557213 .  
  29. ↑ Maldonado-Bernal C, Sánchez-Herrera D (15 de enero de 2020). «Receptores tipo Toll y células asesinas naturales» . En Rezaei N (ed.). Receptores tipo Toll . IntechOpen. doi : 10.5772/intechopen.86393 . ISBN 978-1-78984-523-5. S2CID 191147609 . Consultado el 15-06-2023 . 
  30. 1 2 Noh JY, Yoon SR, Kim TD, Choi I, Jung H (2020). "Receptores tipo Toll en células asesinas naturales y su aplicación para la inmunoterapia" . Journal of Immunology Research . 2020 2045860. doi : 10.1155/2020/2045860 . PMC 7199539. PMID 32377528 .  
  31. ↑ Sivori S, Carlomagno S, Pesce S, Moretta A, Vitale M, Marcenaro E (2014). "TLR/NCR/KIR: ¿Cuál usar y cuándo?" . Frontiers in Immunology . 5 : 105. doi : 10.3389/fimmu.2014.00105 . PMC 3958761. PMID 24678311 .  
  32. ↑ Patel H, Shaw SG, Shi-Wen X, Abraham D, Baker DM, Tsui JC (2012). "Receptores tipo Toll en la isquemia y su posible papel en la fisiopatología del daño muscular en la isquemia crítica de las extremidades" . Cardiology Research and Practice . 2012 121237. doi : 10.1155/2012/121237 . PMC 3290818. PMID 22454775 .  
  33. ↑ Smyth MJ, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H (noviembre de 2002). "Nuevos aspectos de la vigilancia y terapia del cáncer mediante células asesinas naturales". Nature Reviews. Cancer . 2 (11): 850– 861. doi : 10.1038/nrc928 . PMID 12415255 . S2CID 1430364 .  
  34. ↑ Lodoen MB, Lanier LL (enero de 2005). "Modulación viral de la inmunidad de las células NK". Nature Reviews. Microbiology . 3 (1): 59– 69. doi : 10.1038/nrmicro1066 . PMID 15608700 . S2CID 16655783 .  
  35. 1 2 Antonangeli F, Zingoni A, Soriani A, Santoni A (junio de 2019). "Células senescentes: vivir o morir es cuestión de células NK". Journal of Leukocyte Biology . 105 (6): 1275– 1283. doi : 10.1002/JLB.MR0718-299R . PMID 30811627. S2CID 73469394 .  
  36. 1 2 Prata LG, Ovsyannikova IG, Tchkonia T, Kirkland JL (diciembre de 2018). "Eliminación de células senescentes por el sistema inmunitario: oportunidades terapéuticas emergentes" . Seminars in Immunology . 40 101275. doi : 10.1016/j.smim.2019.04.003 . PMC 7061456. PMID 31088710 .  
  37. ↑ Earls RH, Lee JK (septiembre de 2020). "El papel de las células asesinas naturales en la enfermedad de Parkinson" . Experimental & Molecular Medicine . 52 (9): 1517– 1525. doi : 10.1038/s12276-020-00505-7 . PMC 8080760. PMID 32973221 .  
  38. ↑ Rölle A, Pollmann J, Cerwenka A (septiembre de 2013). "Memoria de las infecciones: un papel emergente para las células asesinas naturales" . PLOS Pathogens . 9 (9) e1003548. doi : 10.1371/journal.ppat.1003548 . PMC 3784484. PMID 24086127 .  
  39. ↑ Pyzik M, Vidal SM (2009). "Células asesinas naturales: las células NK rememoran el pasado" . Inmunología y biología celular . 87 (4): 261– 263. doi : 10.1038/icb.2009.10 . PMID 19290015. S2CID 42943696 .  
  40. 1 2 Sun JC, Beilke JN, Lanier LL (enero de 2009). "Características inmunitarias adaptativas de las células asesinas naturales" . Nature . 457 (7229): 557– 561. Bibcode : 2009Natur.457..557S . doi : 10.1038/nature07665 . PMC 2674434. PMID 19136945 .  
  41. ↑ Gumá M, Angulo A, Vilches C, Gómez-Lozano N, Malats N, López-Botet M (diciembre de 2004). "Huella de la infección por citomegalovirus humano en el repertorio de receptores de células NK" . Sangre . 104 (12): 3664– 3671. doi : 10.1182/blood-2004-05-2058 . PMID 15304389 . 
  42. ↑ Malone DF, Lunemann S, Hengst J, Ljunggren HG, Manns MP, Sandberg JK, et al. (2017). "Las expansiones de células asesinas naturales adaptativas impulsadas por el citomegalovirus no se ven afectadas por infecciones crónicas concurrentes por el virus de la hepatitis" . Frontiers in Immunology . 8 (8) 525. doi : 10.3389/fimmu.2017.00525 . PMC 5421146. PMID 28533779 .   
  43. ↑ Hammer Q, Rückert T, Borst EM, Dunst J, Haubner A, Durek P, et al. (mayo de 2018). "El reconocimiento peptídico específico de cepas de citomegalovirus humano controla las células asesinas naturales adaptativas". Nature Immunology . 19 (5): 453– 463. doi : 10.1038/s41590-018-0082-6 . PMID 29632329. S2CID 4718187 .   
  44. 1 2 3 4 Lash GE, Robson SC, Bulmer JN (marzo de 2010). "Revisión: Papel funcional de las células asesinas naturales uterinas (uNK) en la decidua del embarazo temprano humano". Placenta . 31 (Supl.): S87– S92. doi : 10.1016/j.placenta.2009.12.022 . PMID 20061017 . 
  45. ↑ Bulmer JN, Williams PJ, Lash GE (2010). "Células inmunes en el lecho placentario" . The International Journal of Developmental Biology . 54 ( 2–3 ): 281–294 . doi : 10.1387/ijdb.082763jb . PMID 19876837 . 
  46. ↑ Kopcow HD, Allan DS, Chen X, Rybalov B, Andzelm MM, Ge B, Strominger JL (octubre de 2005). "Las células NK deciduales humanas forman sinapsis activadoras inmaduras y no son citotóxicas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (43): 15563– 15568. Bibcode : 2005PNAS..10215563K . doi : 10.1073/ pnas.0507835102 . PMC 1266146. PMID 16230631 .  
  47. ↑ Seshadri S, Sunkara SK (2013). "Células asesinas naturales en la infertilidad femenina y el aborto espontáneo recurrente: una revisión sistemática y metaanálisis" . Human Reproduction Update . 20 (3): 429– 438. doi : 10.1093/humupd/dmt056 . PMID 24285824 . 
  48. ↑ Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA (julio de 2000). "El interferón gamma contribuye al inicio de la modificación vascular uterina, la integridad decidual y la maduración de las células asesinas naturales uterinas durante el embarazo normal en ratones" . The Journal of Experimental Medicine . 192 (2): 259– 270. doi : 10.1084/jem.192.2.259 . PMC 2193246. PMID 10899912 .  
  49. ↑ O'Leary JG, Goodarzi M, Drayton DL, von Andrian UH (mayo de 2006). "Inmunidad adaptativa independiente de células T y células B mediada por células asesinas naturales". Nature Immunology . 7 (5): 507– 516. doi : 10.1038/ni1332 . PMID 16617337. S2CID 1459858 .  
  50. ↑ Smalley M, Natarajan SK, Mondal J, Best D, Goldman D, Shanthappa B, et al. (diciembre de 2020). "La interrupción nanoingenierizada de la proteína de choque térmico 90 ataca la resistencia inducida por fármacos y alivia la supresión de las células asesinas naturales en el cáncer de mama" . Cancer Research . 80 (23): 5355– 5366. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-19-4036 . PMC 7718318. PMID 33077554 .   
  51. 1 2 Sivori S, Pende D, Quatrini L, Pietra G, Della Chiesa M, Vacca P, et al. (agosto de 2021). "Células NK e ILC en inmunoterapia tumoral". Aspectos moleculares de la medicina . 80 100870. doi : 10.1016/j.mam.2020.100870 . hdl : 11573/1480427 . PMID 32800530 . S2CID 221143327 .   
  52. 1 2 Sivori S, Meazza R, Quintarelli C, Carlomagno S, Della Chiesa M, Falco M, et al. (octubre de 2019). "Inmunoterapia basada en células NK para neoplasias hematológicas" . Revista de Medicina Clínica . 8 (10): 1702. doi : 10.3390/jcm8101702 . PMC 6832127 . PMID 31623224 .   
  53. ↑ Daher M, Rezvani K (abril de 2018). "Células asesinas naturales de próxima generación para la inmunoterapia del cáncer: la promesa de la ingeniería genética" . Current Opinion in Immunology . 51 : 146–153 . doi : 10.1016/j.coi.2018.03.013 . PMC 6140331. PMID 29605760 .  
  54. ↑ Goodridge JP, Mahmood S, Zhu H, Gaidarova S, Blum R, Bjordahl R, et al. (2019-11-13). "FT596: Traducción de la primera célula CAR-NK lista para usar dirigida a múltiples antígenos con persistencia diseñada para el tratamiento de neoplasias malignas de células B" . Blood . 134 (Suplemento_1): 301. doi : 10.1182/blood-2019-129319 . ISSN 0006-4971 . S2CID 209578805 .   
  55. ↑ Bachanova V, Cayci Z, Lewis D, Maakaron JE, Janakiram M, Bartz A, et al. (2020-11-05). "Actividad clínica inicial de FT596, una terapia de células NK CAR CD19 derivadas de iPSC, dirigida a múltiples antígenos y lista para usar, en linfoma de células B recidivante/refractario" . Blood . 136 (Suplemento 1): 8. doi : 10.1182/blood-2020-141606 . ISSN 0006-4971 . S2CID 228912346 .   
  56. ↑ Gong JH, Maki G, Klingemann HG (abril de 1994). "Caracterización de una línea celular humana (NK-92) con características fenotípicas y funcionales de células asesinas naturales activadas". Leukemia. 8 (4): 652–8. PMID 8152260.
  57. ↑ Arai S, Meagher R, Swearingen M, Myint H, Rich E, Martinson J, Klingemann H (2008). "Infusión de la línea celular alogénica NK-92 en pacientes con cáncer de células renales avanzado o melanoma: un ensayo de fase I". Cytotherapy . 10 (6): 625– 632. doi : 10.1080/14653240802301872 . PMID 18836917 . 
  58. ↑ Tonn T, Becker S, Esser R, Schwabe D, Seifried E (agosto de 2001). "Inmunoterapia celular de neoplasias malignas utilizando la línea celular clonal de células asesinas naturales NK-92". Journal of Hematotherapy & Stem Cell Research . 10 (4): 535– 544. doi : 10.1089/15258160152509145 . PMID 11522236 . 
  59. ↑ Maki G, Klingemann HG, Martinson JA, Tam YK (junio de 2001). "Factores que regulan la actividad citotóxica de la línea celular de células asesinas naturales humanas NK-92". Journal of Hematotherapy & Stem Cell Research . 10 (3): 369– 383. doi : 10.1089/152581601750288975 . PMID 11454312 . 
  60. ↑ Navarrete-Galvan L, Guglielmo M, Cruz Amaya J, Smith-Gagen J, Lombardi VC, Merica R, Hudig D (abril de 2022). "Optimización de los asesinos en serie NK-92: la irradiación gamma, la ligadura de CD95/Fas y el ataque de NK o LAK limitan la eficacia citotóxica" . Journal of Translational Medicine . 20 (1) 151. doi : 10.1186/s12967-022-03350-6 . PMC 8976335. PMID 35366943 .  
  61. ↑ Williams BA, Law AD, Routy B, denHollander N, Gupta V, Wang XH, et al. (octubre de 2017). "Un ensayo de fase I de células NK-92 para neoplasias hematológicas refractarias que recidivan después de un trasplante autólogo de células hematopoyéticas muestra seguridad y evidencia de eficacia" . Oncotarget . 8 (51): 89256– 89268. doi : 10.18632/oncotarget.19204 . PMC 5687687. PMID 29179517 .   
  62. ↑ Tonn T, Schwabe D, Klingemann HG, Becker S, Esser R, Koehl U, et al. (diciembre de 2013). "Tratamiento de pacientes con cáncer avanzado con la línea celular de células asesinas naturales NK-92". Cytotherapy . 15 (12): 1563– 1570. doi : 10.1016/j.jcyt.2013.06.017 . PMID 24094496 .  
  63. ↑ Jochems C, Hodge JW, Fantini M, Fujii R, Morillon YM, Greiner JW, et al. (diciembre de 2016). " Una línea celular NK (haNK) que expresa altos niveles de granzima y fue modificada para expresar el alelo CD16 de alta afinidad" . Oncotarget . 7 ( 52): 86359– 86373. doi : 10.18632/oncotarget.13411 . PMC 5341330. PMID 27861156. S2CID 3464303 .    
  64. ↑ Snyder KM, Hullsiek R, Mishra HK, Mendez DC, Li Y, Rogich A, et al. (2018). "Expresión de un receptor Fc de IgG recombinante de alta afinidad por células NK modificadas como plataforma de acoplamiento para anticuerpos monoclonales terapéuticos dirigidos a células cancerosas" . Frontiers in Immunology . 9 2873. doi : 10.3389/fimmu.2018.02873 . PMC 6291448. PMID 30574146 .   
  65. ↑ Klingemann H. «Líneas celulares NK diseñadas y listas para usar para la inmunoterapia dirigida contra el cáncer». Frontiers in Cancer Immunotherapy, NYAS, 26-27 de abril de 2018. www.nyas.org/Immunotherapy2018
  66. 1 2 Boissel L, Betancur-Boissel M, Lu W, Krause DS, Van Etten RA, Wels WS, Klingemann H (octubre de 2013). "La reorientación de las células NK-92 mediante receptores de antígenos quiméricos específicos para CD19 y CD20 se compara favorablemente con la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos" . Oncoimmunology . 2 ( 10) e26527. doi : 10.4161/onci.26527 . PMC 3881109. PMID 24404423 .  
  67. ↑ "Las estrategias dirigidas a las células NK alcanzan su máximo potencial" . 16 de abril de 2021.
  68. ↑ Fabian KP, Hodge JW (diciembre de 2021). " El papel emergente de las células asesinas naturales modificadas genéticamente en la inmunoterapia dirigida contra el cáncer" . Molecular Therapy Oncolytics . 23 : 266–276 . doi : 10.1016/j.omto.2021.10.001 . PMC 8560822. PMID 34761106. S2CID 239089319 .   
  69. ↑ "Estudio abierto de fase 1 de PD-L1 t-haNK en sujetos con cánceres sólidos localmente avanzados o metastásicos" . 9 de mayo de 2022.
  70. ↑ Robbins Y, Greene S, Friedman J, Clavijo PE, Van Waes C, Fabian KP, et al. (julio de 2020). "Control tumoral mediante la focalización de PD-L1 con células NK modificadas con receptores de antígenos quiméricos" . eLife . 9 e54854. doi : 10.7554/eLife.54854 . PMC 7340502. PMID 32633234 .   
  71. ↑ Fabian KP, Padget MR, Donahue RN, Solocinski K, Robbins Y, Allen CT, et al. (mayo de 2020). "Las células NK de alta afinidad (t-haNK) dirigidas a PD-L1 inducen efectos antitumorales directos y se dirigen a poblaciones supresoras de MDSC" . Journal for Immunotherapy of Cancer . 8 (1) e000450. doi : 10.1136/jitc-2019-000450 . PMC 7247398. PMID 32439799 .   
  72. ↑ Zhang C, Burger MC, Jennewein L, Genßler S, Schönfeld K, Zeiner P, et al. (mayo de 2016). "Células NK específicas de ErbB2/HER2 para la terapia dirigida del glioblastoma" . Journal of the National Cancer Institute . 108 (5). doi : 10.1093/jnci/djv375 . PMID 26640245 .  
  73. ↑ Burger MC, Zhang C, Harter PN, Romanski A, Strassheimer F, Senft C, et al. (2019). "Células NK modificadas con CAR para el tratamiento del glioblastoma: transformando los efectores innatos en herramientas de precisión para la inmunoterapia del cáncer" . Frontiers in Immunology . 10 2683. doi : 10.3389/fimmu.2019.02683 . PMC 6868035. PMID 31798595 .   
  74. ↑ Romanski A, Uherek C, Bug G, Seifried E, Klingemann H, Wels WS, et al. (julio de 2016). "Las células NK-92 modificadas con CD19-CAR son suficientes para superar la resistencia de las células NK en las neoplasias malignas de células B" . Journal of Cellular and Molecular Medicine . 20 (7): 1287– 1294. doi : 10.1111/jcmm.12810 . PMC 4929308. PMID 27008316 .   
  75. ↑ "ImmunityBio anuncia una investigación liderada por los NIH que confirma que la terapia PD-L1 T-haNK supera la evasión de las células T en múltiples tipos de tumores resistentes" . 22 de marzo de 2021.
  76. ↑ Vari F, Arpon D, Keane C, Hertzberg MS, Talaulikar D, Jain S, et al. (abril de 2018). "La evasión inmunitaria a través de PD-1/PD-L1 en células NK y monocitos/macrófagos es más prominente en el linfoma de Hodgkin que en el DLBCL" . Blood . 131 ( 16): 1809– 1819. doi : 10.1182/blood-2017-07-796342 . PMC 5922274. PMID 29449276 .   
  77. ↑ Baselga J, Perez EA, Pienkowski T, Bell R (1 de septiembre de 2006). "Trastuzumab adyuvante: un hito en el tratamiento del cáncer de mama temprano HER-2 positivo" . The Oncologist . 11 (Supl. 1): 4–12 . doi : 10.1634/theoncologist.11-90001-4 . PMID 16971734 . 
  78. ↑ Lu H, Yang Y, Gad E, Inatsuka C, Wenner CA, Disis ML, Standish LJ (noviembre de 2011). " El agonista de TLR2 PSK activa las células NK humanas y mejora el efecto antitumoral de la terapia con anticuerpos monoclonales dirigidos a HER2" . Clinical Cancer Research . 17 (21): 6742– 6753. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-11-1142 . PMC 3206987. PMID 21918170 .  
  79. ↑ Wiedemann GM, Jacobi SJ, Chaloupka M, Krächan A, Hamm S, Strobl S, et al. (julio de 2016). "Un nuevo agonista de TLR7 revierte la anergia de las células NK y cura ratones portadores de linfoma RMA-S" . Oncoimmunology . 5 (7) e1189051. doi : 10.1080/2162402X.2016.1189051 . PMC 5006928. PMID 27622045 .   
  80. ↑ Dietsch GN, Lu H, Yang Y, Morishima C, Chow LQ, Disis ML, Hershberg RM (2016). "Activación coordinada del receptor tipo Toll 8 (TLR8) y NLRP3 por el agonista de TLR8, VTX-2337, enciende la actividad tumoricida de las células asesinas naturales" . PLOS ONE . 11 (2) e0148764. Bibcode : 2016PLoSO..1148764D . doi : 10.1371/journal.pone.0148764 . PMC 4771163. PMID 26928328 .  
  81. ^ Offersen R, Nissen SK, Rasmussen TA, Østergaard L, Denton PW, Søgaard OS, Tolstrup M (mayo de 2016). "Un nuevo agonista del receptor 9 tipo peaje, MGN1703, mejora la transcripción del VIH-1 y la inhibición mediada por células NK de células T CD4+ autólogas infectadas por VIH-1" . Revista de Virología . 90 (9): 4441– 4453. doi : 10.1128/JVI.00222-16 . PMC 4836316 . PMID 26889036 .  
  82. 1 2 Alter G, Heckerman D, Schneidewind A, Fadda L, Kadie CM, Carlson JM, et al. (agosto de 2011). "Adaptación del VIH-1 a la presión inmunitaria mediada por células NK" . Nature . 476 (7358): 96–100 . doi : 10.1038/nature10237 . PMC 3194000. PMID 21814282 .   
  83. ↑ Yokoyama WM, Sojka DK, Peng H, Tian Z (2013-01-01). "Células asesinas naturales residentes en los tejidos" . Simposios de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa . 78 : 149–156 . doi : 10.1101/sqb.2013.78.020354 . PMID 24584057 . 
  84. ↑ Sojka DK, Plougastel-Douglas B, Yang L, Pak-Wittel MA, Artyomov MN, Ivanova Y, et al. (enero de 2014). " Las células asesinas naturales (NK) residentes en los tejidos son linajes celulares distintos de las células NK tímicas y esplénicas convencionales" . eLife . 3 e01659. doi : 10.7554/elife.01659 . PMC 3975579. PMID 24714492 .   
  85. ^ Dogra P, Rancan C, Ma W, Toth M, Senda T, Carpenter DJ y col. (febrero de 2020). "Determinantes tisulares del desarrollo, función y residencia de las células NK humanas" . Celúla . 180 (4): 749–763.e13. doi : 10.1016/j.cell.2020.01.022 . PMC 7194029 . PMID 32059780 .   
  86. ↑ Hudspeth K, Donadon M, Cimino M, Pontarini E, Tentorio P, Preti M, et al. (enero de 2016). "Las células NK CD56(bright)/CD16(neg) residentes en el hígado humano se retienen dentro de los sinusoides hepáticos mediante la activación de las vías CCR5 y CXCR6" . Journal of Autoimmunity . 66 : 40–50 . doi : 10.1016/j.jaut.2015.08.011 . PMC 4718768. PMID 26330348 .   
  87. ↑ Fasbender F, Widera A, Hengstler JG, Watzl C (2016). " Células asesinas naturales y fibrosis hepática" . Frontiers in Immunology . 7 : 19. doi : 10.3389/fimmu.2016.00019 . PMC 4731511. PMID 26858722 .  
  88. 1 2 3 Romee R, Rosario M, Berrien-Elliott MM, Wagner JA, Jewell BA, Schappe T, et al. (septiembre de 2016). "Las células asesinas naturales con memoria inducidas por citocinas exhiben respuestas mejoradas contra la leucemia mieloide" . Science Translational Medicine . 8 (357): 357ra123. doi : 10.1126/scitranslmed.aaf2341 . PMC 5436500. PMID 27655849 .   

Lecturas adicionales

  • Perera Molligoda Arachchige AS (abril de 2021). "Células NK humanas: del desarrollo a las funciones efectoras" . Inmunidad innata . 27 (3): 212– 229. doi : 10.1177/17534259211001512 . PMC 8054151. PMID 33761782 .  
  • Abbas AK, Lichtman A (2003). Inmunología celular y molecular . Saunders.
  • Sompayrac L (2003). Cómo funciona el sistema inmunitario (2ª  ed.). Blackwell Publishing.
  • Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ (2001). Inmunobiología: El sistema inmunitario en la salud y la enfermedad (5.ª  ed.). Garland Science. ISBN 0-8153-3642-X.
  • Kindt TJ, Goldsby RA, Osborne BA. Inmunología de Kuby (6.ª  ed.). Nueva York: WH Freeman and Company.
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