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Articulo de referencia

Monoaminooxidasa B

La monoaminooxidasa B ( MAO-B ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen MAOB . La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de las flavin...

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La monoaminooxidasa B ( MAO-B ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen MAOB .

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de las flavina monoaminooxidasas . Es una enzima ubicada en la membrana mitocondrial externa . Cataliza la desaminación oxidativa de aminas biogénicas y xenobióticas y desempeña un papel importante en el catabolismo de aminas neuroactivas y vasoactivas en el sistema nervioso central y los tejidos periféricos. Esta proteína degrada preferentemente la bencilamina y la fenetilamina . [ 5 ] De forma similar a la monoaminooxidasa A (MAO-A), la MAO-B también participa en el catabolismo de la dopamina . [ 6 ]

Estructura y función

MAO-B tiene una cavidad alargada bipartita hidrofóbica que (para la conformación "abierta") ocupa un volumen combinado cercano a 700 ų . hMAO-A tiene una sola cavidad que presenta una forma más redondeada y es de mayor volumen que la "cavidad del sustrato" de hMAO-B. [ 7 ]

La primera cavidad de la hMAO-B se ha denominado cavidad de entrada (290 ų ) , la segunda cavidad del sustrato o cavidad del sitio activo (~390 ų ) – entre ambas una cadena lateral de isoleucina 199 actúa como puerta . Dependiendo del sustrato o del inhibidor unido, puede existir en forma abierta o cerrada, lo que se ha demostrado que es importante para definir la especificidad del inhibidor de la hMAO-B. En el extremo de la cavidad del sustrato se encuentra el cofactor FAD con sitios para la unión favorable de aminas alrededor de la flavina que involucran dos residuos de tirosilo casi paralelos (398 y 435) que forman lo que se ha denominado una jaula aromática . [ 7 ]

Al igual que la MAO-A, la MAO-B cataliza la oxidación dependiente de O₂ de aminas arilalquil primarias , el paso inicial en la descomposición de estas moléculas. Los productos son el aldehído correspondiente , peróxido de hidrógeno y amoníaco .

Amina + O2 +H2 O→ Aldehído +H2 O2 +NH3

Se cree que esta reacción ocurre en tres pasos. Primero, la amina se oxida a la imina correspondiente , con reducción del cofactor FAD a FADH₂ . Segundo, O₂ acepta dos electrones y dos protones de FADH₂ , formando H₂2 O2 y regenerando FAD. En tercer lugar, la imina sehidrolizacon agua, formando amoníaco y el aldehído. [ 7 ] [ 8 ]

Diferencias entre MAO-A y MAO-B

La MAO-A generalmente metaboliza tiramina , norepinefrina , serotonina y dopamina (y otras sustancias químicas menos relevantes desde el punto de vista clínico). En contraste, la MAO-B metaboliza dopamina y β-fenetilamina , así como otras sustancias químicas menos relevantes desde el punto de vista clínico. [ 9 ] Las diferencias entre la selectividad de sustrato de las dos enzimas se utilizan clínicamente al tratar trastornos específicos; los inhibidores de la MAO-A se han utilizado típicamente en el tratamiento de la depresión, mientras que los inhibidores de la MAO-B se utilizan típicamente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. [ 10 ] [ 11 ] El uso concomitante de inhibidores de la MAO-A con fármacos simpaticomiméticos puede inducir una crisis hipertensiva como resultado de un exceso de norepinefrina. [ 12 ] Del mismo modo, el consumo de sustancias que contienen tiramina, como el queso, mientras se utilizan inhibidores de la MAO-A también conlleva el riesgo de una crisis hipertensiva. [ 6 ] [ 12 ] Los inhibidores selectivos de la MAO-B evitan este problema al inhibir preferentemente la MAO-B, lo que permite que la tiramina sea metabolizada libremente por la MAO-A en el tracto gastrointestinal . [ 6 ] [ 12 ]

En 2021, se descubrió que la MAO-A media completa o casi completamente el catabolismo de la dopamina estriatal en el cerebro de roedores y que la MAO-B no está involucrada de manera importante. [ 13 ] [ 14 ] Por el contrario, la MAO-B parece mediar la síntesis de ácido γ-aminobutírico (GABA) a partir de putrescina en el estriado, una vía metabólica menor y alternativa de la síntesis de GABA, y este GABA sintetizado a su vez inhibe las neuronas dopaminérgicas en esta área del cerebro. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] La MAO-B media específicamente las transformaciones de putrescina en γ-aminobutiraldehído (GABAL o aldehído de GABA) y N -acetilputrescina en N -acetil-γ-aminobutiraldehído ( N -acetil-GABAL o aldehído de N -acetil-GABA). [ 15 ] [ 16 ] [ 13 ] [ 14 ] Estos hallazgos podrían justificar una reconsideración de las acciones de los inhibidores de la MAO-B en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [ 13 ] [ 14 ]

Funciones en las enfermedades y el envejecimiento

La enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) están asociadas con niveles elevados de MAO-B en el cerebro. [ 17 ] [ 18 ] La actividad normal de la MAO-B crea especies reactivas de oxígeno , que dañan directamente las células. [ 19 ] Se ha encontrado que los niveles de MAO-B aumentan con la edad, lo que sugiere un papel en el deterioro cognitivo natural relacionado con la edad y la mayor probabilidad de desarrollar enfermedades neurológicas más adelante en la vida. [ 20 ] Los polimorfismos más activos del gen MAO-B se han vinculado con la emocionalidad negativa y se sospecha que son un factor subyacente en la depresión . [ 21 ] También se ha demostrado que la actividad de la MAO-B juega un papel en el daño cardíaco inducido por el estrés. [ 22 ] [ 23 ] La sobreexpresión y el aumento de los niveles de MAO-B en el cerebro también se han relacionado con la acumulación de péptidos β-amiloides ( Aβ ), a través de mecanismos de la secretasa de la proteína precursora amiloide , γ-secretasa , responsable del desarrollo de placas, observadas en pacientes con Alzheimer y Parkinson. La evidencia sugiere que el silenciamiento de MAO-B mediante siRNA , o la inhibición de MAO-B a través de inhibidores de MAO-B ( Seleglina , Rasagilina ), ralentiza la progresión, mejora y revierte los síntomas asociados con EA y EP, incluyendo la reducción de placas de Aβ en el cerebro. [ 24 ] [ 25 ]

Modelos animales

Se ha demostrado que los ratones transgénicos incapaces de producir MAO-B son resistentes a un modelo murino de la enfermedad de Parkinson. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] También demuestran una mayor respuesta al estrés (como los ratones knockout de MAO-A ) [ 29 ] y un aumento de β-PEA . [ 27 ] [ 29 ] Además, exhiben desinhibición conductual y una reducción de los comportamientos similares a la ansiedad. [ 30 ]

Se ha demostrado que el tratamiento con selegilina , un inhibidor de la MAO-B, en ratas previene muchos cambios biológicos relacionados con la edad, como la degeneración del nervio óptico , y prolonga la esperanza de vida promedio hasta en un 39 %. [ 31 ] [ 32 ] Sin embargo, investigaciones posteriores sugieren que los efectos antienvejecimiento de la selegilina en animales se deben a sus acciones potenciadoras de la actividad catecolaminérgica más que a la inhibición de la MAO-B. [ 33 ]

Efectos de la deficiencia en los seres humanos

Mientras que las personas que carecen del gen de la MAO-A presentan discapacidades intelectuales y anomalías del comportamiento, las personas que carecen del gen de la MAO-B no presentan anomalías, excepto niveles elevados de fenetilamina en la orina. [ 34 ] [ 9 ]

Se ha propuesto el uso profiláctico de inhibidores de la MAO-B para retrasar el envejecimiento humano en individuos sanos, pero sigue siendo un tema muy controvertido. [ 35 ] [ 36 ]

Inhibidores selectivos

Geiparvarin
(+)-catequina
Fórmulas estructurales de inhibidores reversibles de la MAO de alta afinidad selectivos para el tipo B

Las divergencias dependientes de la especie pueden dificultar la extrapolación de las potencias de los inhibidores. [ 37 ]

Reversible

Natural

Sintético

Irreversible (covalente)

Véase también

Referencias

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