ACTH receptor

El receptor de la hormona adrenocorticotrópica o receptor de ACTH , también conocido como receptor de melanocortina 2 o receptor MC2 _, es un tipo de receptor de melanocortina (tipo 2) específico para la ACTH . ^{[ 5 ]} Es un receptor acoplado a proteína G ubicado en la membrana plasmática externa de _la célula, está acoplado a Gαs y aumenta los niveles de AMPc mediante la activación de la adenilil ciclasa . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} El receptor de ACTH desempeña un papel en la función inmunitaria y el metabolismo de la glucosa. ^{[ 9 ]}

Los receptores de ACTH son los más cortos de la familia de receptores de melanocortina y los receptores acoplados a proteína G más pequeños conocidos. ^{[ 10 ]} Tanto los receptores de ACTH humanos como los bovinos se sintetizan como proteínas de 297 residuos con un 81 % de homología de secuencia. ^{[ 11 ]} Actualmente no hay estructuras de cristalografía de rayos X _de proteínas disponibles para el receptor de ACTH en el Protein Data Bank ; si bien el receptor de ACTH y el receptor adrenérgico β2 están relativamente distantemente relacionados con una identidad de secuencia de aproximadamente el 26 %, investigadores del MC2R como David Fridmanis han asumido que las superficies plegadas de ambos receptores que son responsables de la unión a Gα _deberían ser muy similares y utilizar motivos conservados . ^{[ 6 ]}

La secuencia completa de MC2R incluye siete dominios hidrofóbicos que se predicen como segmentos transmembrana. ^{[ 11 ]} En el tercer bucle intracelular del receptor se han detectado motivos de fosforilación de proteína quinasa A y proteína quinasa C. ^{[ 11 ]} Los receptores de ACTH también requieren la unión de la proteína accesoria del receptor de melanocortina-2-1 ( MRAP1 ), sin la cual los receptores de ACTH no pueden unirse a la ACTH. ^{[ 10 ]} Sin MRAP, el receptor se degrada en el retículo endoplasmático , pero con MRAP, el receptor se glicosila y se expresa en la membrana plasmática celular. ^{[ 12 ]}

Los receptores de mecanorreceptores (MCR) poseen tanto agonistas como antagonistas endógenos.

El receptor de ACTH se encuentra principalmente en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal humana . La unión de la ACTH al receptor estimula la producción de glucocorticoides (GC) ; por el contrario, la producción de aldosterona en la zona glomerular es estimulada principalmente por la angiotensina II . Los receptores de ACTH también se expresan en la piel y en los adipocitos blancos y marrones , y su expresión aumenta cuando las células adiposas se diferencian . ^{[ 14 ]}

Es bien sabido que los niveles de secreción de corticosterona (CORT, cortisol en humanos) presentan un ritmo circadiano , altamente regulado por los efectos del núcleo supraquiasmático , con niveles más altos al anochecer y más bajos por la mañana. Los niveles de ACTH, la expresión del receptor de ACTH y la expresión de MRAP1 también presentan un ritmo circadiano, con la secreción de ACTH y la expresión de MRAP alcanzando su máximo por la tarde, lo que sugiere que la expresión de MRAP es responsable de la regulación de la secreción de CORT. ^{[ 15 ]} Sin embargo, con la exposición a luz constante, la expresión rítmica de los genes del receptor de ACTH y MRAP se invirtió, lo que sugiere vías de señalización independientes de ACTH para la transcripción y expresión de MRAP y del receptor de ACTH. ^{[ 15 ]}

El receptor de ACTH participa en el metabolismo de la glucosa cuando se expresa en las células adiposas blancas. Al unirse a la ACTH, se produce una resistencia a la insulina transitoria y se estimula la lipólisis a través de la lipasa sensible a hormonas . ^{[ 16 ]} En ratones, se ha demostrado que la ACTH promueve la lipólisis en respuesta a una mayor demanda de energía, especialmente en momentos de estrés. La actividad lipolítica debida a los receptores de melanocortina se ha demostrado en varios tipos de animales de experimentación: ratas y hámsteres responden principalmente a la ACTH, conejos responden a las MSH alfa y beta (por lo tanto, no utilizan el receptor de ACTH) y cobayas responden tanto a la ACTH como a otras MSH. En humanos, la ACTH tiene poco efecto lipolítico sobre el tejido adiposo. ^{[ 17 ]}

La activación del receptor de ACTH también influye en la función inmunitaria. Las melanocortinas, incluida la ACTH, tienen efectos antiinflamatorios que pueden ejercerse a través de vías dependientes e independientes de GC . La vía dependiente de GC activa los receptores de ACTH para aumentar los niveles de cortisol que se une a los receptores de GC. A través de vías genómicas y no genómicas más rápidas, esto causa, entre otras respuestas inmunitarias, una reducción en la infiltración de leucocitos y neutrófilos , producción de citocinas , especialmente de la citocina CXCL-1, y aumento de la fagocitosis de neutrófilos apoptóticos . ^{[ 18 ]} Estos profundos efectos antiinflamatorios y la capacidad de aumentar los GC son la razón por la que la terapia con ACTH todavía se usa hoy en día. A menudo se usa como tratamiento para espasmos infantiles , esclerosis múltiple , síndrome nefrótico , gota , colitis ulcerosa , enfermedad de Crohn , artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico . Esto es problemático a largo plazo y puede provocar efectos secundarios relacionados con la vía del receptor de ACTH, entre ellos: síndrome de Cushing , retención de líquidos , glaucoma y trastornos cardiovasculares . ^{[ 18 ]}

Las mutaciones en este receptor causan deficiencia familiar de glucocorticoides (FGD) tipo 1, en la que los pacientes presentan niveles elevados de ACTH sérica y niveles bajos de cortisol. ^{[ 19 ] [ 20 ]} La mutación del gen del receptor causa el 25 % de los casos de FGD, y la mutación del gen MRAP causa el 20 %. Las mutaciones de la ACTH también pueden contribuir a esta patología: la mutación de la "secuencia mensajera" inhibe la producción de AMPc cuando se une al receptor de ACTH, y la mutación de la "secuencia de dirección" inhibe la unión al receptor por completo. ^{[ 10 ]}

• melanocortina

• "Receptores de melanocortina: MC ₂ " . Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado del original el 3 de marzo de 2016. Consultado el 23 de julio de 2007 .
• Receptor MC2+ en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Ubicación del gen MC2R humano en el genoma y página con detalles del gen MC2R en el navegador genómico de UCSC .