Hispanopedia WikiEl receptor acoplado a proteína G 3 es una proteína que en humanos está codificada por el gen GPR3 . [ 5 ] [ 6 ] La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de receptores transmembrana acoplados a proteína G y está involucrada en la transducción de señales .
El ARNm de GPR3 se expresa ampliamente en neuronas de diversas regiones cerebrales, incluyendo la corteza, el tálamo, el hipotálamo, la amígdala, el hipocampo, la hipófisis y el cerebelo. [ 7 ] [ 8 ] El ARNm de GPR3 también se expresa en el ojo, el pulmón, el riñón, el hígado, los testículos y el ovario, entre otros tejidos. [ 9 ]
En muchos casos, las personas que padecen la enfermedad de Alzheimer presentan una sobreexpresión de la proteína GPR3 en sus neuronas. [ 10 ]
Función
GPR3 activa la adenilato ciclasa en ausencia de ligando . [ 11 ] GPR3 fue descrito inicialmente como un activador constitutivo de la adenilato ciclasa . Esta actividad constitutiva podría deberse a la estimulación por un ligando ubicuo que puede ser libre, unido a la membrana o derivado de la membrana. Alternativamente, proponen que esto también podría deberse al acoplamiento basal de Gs. Varios grupos han respaldado desde entonces este hallazgo inicial de activación constitutiva de GPR3 y han procedido a mostrar una actividad de Gs similar en GPR6 y GPR12 .
GPR3 se expresa en ovocitos de mamíferos , donde mantiene la detención meiótica y se cree que es un enlace de comunicación entre los ovocitos y el tejido somático circundante. [ 12 ] Se ha propuesto que la esfingosina 1-fosfato (S1P) y la esfingosilfosforilcolina (SPC) son ligandos de GPR3, [ 13 ] [ 8 ] sin embargo, este resultado no se confirmó en un ensayo de reclutamiento de β-arrestina . [ 14 ]
Se descubrió que los ratones que carecían de GPR3 desarrollaban obesidad de aparición tardía debido a una disminución de la expresión de UCP-1 en el tejido adiposo marrón y una capacidad termogénica reducida . [ 15 ]
Activación del tejido adiposo marrón
El tejido adiposo marrón (TAM), a diferencia de la grasa blanca propiamente dicha, puede disipar cantidades significativas de energía química mediante la respiración desacoplada y la producción de calor (termogénesis). Los sustratos metabólicos se consumen para alimentar los ciclos fútiles mitocondriales y la respiración dependiente de la proteína desacoplante 1 (UCP1), convirtiendo finalmente la energía química en calor. La señalización Gs estimula el reclutamiento de adipocitos beige termogénicamente competentes en los depósitos de tejido adiposo subcutáneo.
La exposición al frío ambiental estimula el catabolismo termogénico de lípidos y carbohidratos en el tejido adiposo marrón (TAM).
La activación del tejido adiposo marrón (BAT) se atribuye principalmente a la familia de receptores acoplados a la proteína Gs, que transmite señales mediante un aumento del AMP cíclico (AMPc). Un ejemplo de esta clase son los receptores β-adrenérgicos (ADRB1, ADRB2 y ADRB3), que representan el mecanismo canónico de control termogénico simpático mediado por ligando.
Sin embargo, en el caso de Gpr3, la exposición al frío aumenta la expresión de este receptor constitutivamente activo, que posee capacidad de señalización innata y, por lo tanto, puede modular los niveles de cAMP y la producción termogénica sin un ligando. [ 16 ]
La expresión de Gpr3 debe mantenerse en niveles basales extremadamente bajos hasta que exista una demanda termogénica. Imitar la inducción de Gpr3 por el frío es suficiente para impulsar y mantener una actividad elevada del tejido adiposo marrón, incluso en condiciones de escaso o nulo tono simpático.
Para demostrarlo, OS Johansen y sus colegas desarrollaron un modelo condicional de ganancia de función (Gpr3 TTG) para la manipulación genética robusta y sostenida de Gpr3 in vitro e in vivo.
Se cruzaron ratones Gpr3 TTG con otros ratones para facilitar la sobreexpresión de Gpr3 en adipocitos marrones primarios aislados y adipocitos blancos subcutáneos. La sobreexpresión de Gpr3 aumentó significativamente la expresión de genes termogénicos, la captación de ácidos grasos y la respiración mitocondrial basal y de fuga.
La sobreexpresión de Gpr3 en su modelo de adipocitos primarios suprimió la expresión de los receptores β-adrenérgicos, lo que respalda aún más una interacción contrarreguladora entre GPR3 y otros receptores acoplados a Gs.
Los ratones C-3BO con sobreexpresión específica de Gpr3 en el tejido adiposo marrón (BAT) estaban completamente protegidos del desarrollo de obesidad inducida por la dieta a pesar de mantener niveles comparables de ingesta de alimentos. Los ratones C-3BO mantuvieron un gasto energético corporal total elevado, así como depósitos de BAT marrón más oscuros y una mayor expresión de genes termogénicos. [ 16 ]
Sistema reproductor
En los ovocitos de mamíferos , el proceso de detención meiótica y maduración meiótica está controlado en gran medida por las concentraciones de AMPc en la célula. Cuando los niveles de AMPc disminuyen, se reanuda la miosis, lo que precede a la ruptura de la vesícula germinal. [ 17 ] Se propone que el GPR3 está implicado en la señalización de AMPc en los ovocitos, ya que es consistente con la observación de que su expresión de ARNm se reduce cuando el AMPc aumenta crónicamente en los ovocitos. La actividad constitutiva de estos receptores es suficiente para prevenir la maduración en los ovocitos de ratón; se ha demostrado que su actividad también es suficiente para mantener la detención meiótica en el folículo. [ 8 ]
células cerebrales
El ARNm de GPR3 se expresa ampliamente en neuronas de diversas regiones cerebrales, incluyendo la corteza, el tálamo, el hipotálamo, la amígdala, el hipocampo, la hipófisis y el cerebelo. Cabe destacar que la proteína GPR3 se sobreexpresa en neuronas de secciones de tejido cerebral post mortem de individuos afectados por la enfermedad de Alzheimer . [ 7 ] En un estudio con ratones con enfermedad de Alzheimer, se demostró que la alteración de la expresión de GPR3 afecta el crecimiento excesivo de placas amiloides en las neuronas, lo que contribuye a aliviar los síntomas de la enfermedad. [ 18 ]
En la habénula medial , GPR3 se expresa en células que tienen receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y se ha estudiado por su posible papel en la regulación del consumo de nicotina en un modelo de ratón. [ 19 ]
Ligandos
GPR3 es conocido principalmente como un receptor acoplado a proteína G huérfano. Aunque no posee ligandos endógenos, se están realizando investigaciones para encontrar agonistas no endógenos para este receptor. [ 20 ] [ 13 ] [ 21 ]
Agonistas
Esfingosina 1-fosfato
La molécula esfingosina 1-fosfato (S1P) es un lípido de señalización presente en el plasma extracelular; su síntesis es catalizada por las esfingosina quinasas (SphK). [ 20 ] Se ha descrito que la molécula tiene alta afinidad por el receptor GPR3. El ligando propuesto activa la vía de señalización Gs en los ovocitos. [ 13 ]
cloruro de difenileniodonio
El cloruro de difenileniodonio (DPI) es un inhibidor de la NADPH oxidasa y un potente inhibidor irreversible, dependiente del tiempo y la temperatura, de la iNOS/eNOS. El cloruro de difenileniodonio (DPI) también actúa como activador de TRPA1 e inhibe selectivamente las especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares. El cloruro de difenileniodonio (DPI) se identificó como un nuevo agonista de GPR3 con reactividad cruzada débil o nula con otros GPCR. Se caracterizó además que el DPI activa varias vías de transducción de señales mediadas por GPR3, incluyendo la movilización de Ca(2+), la acumulación de cAMP, el reclutamiento de β-arrestina2 en la membrana y la desensibilización del receptor. [ 21 ]
Agonistas inversos
Cannabidiol
El cannabidiol (CBD) es un fitocannabinoide presente en la planta de cannabis. Este compuesto se asocia con la mejora de la ansiedad, la cognición y el dolor. Aunque es un receptor huérfano, el GPR3 es el que presenta mayor parentesco filogenético con los receptores cannabinoides. Mediante ensayos de reclutamiento de β-arrestina2 y acumulación de AMPc, se descubrió recientemente que el cannabidiol actúa como agonista inverso del GPR3. Aún se desconocen los efectos de este agonista inverso. [ 22 ]
Evolución
Referencias
- 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000181773 – Ensembl , mayo de 2017
- 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000049649 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales
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- Genes en el cromosoma 1 humano
- receptores acoplados a proteínas G
