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receptor metabotrópico de glutamato

Dímero del receptor metabotrópico de glutamato (tipo 2) en representación de cinta Ácido L -glutámico Los receptores metabotrópicos de glutamato , o mGluR , son un tipo de recep...

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Dímero del receptor metabotrópico de glutamato (tipo 2) en representación de cinta
Ácido L -glutámico

Los receptores metabotrópicos de glutamato , o mGluR , son un tipo de receptor de glutamato que se activan mediante un proceso metabotrópico indirecto . Son miembros de la familia del grupo C de receptores acoplados a proteínas G , o GPCR. [ 1 ] Al igual que todos los receptores de glutamato , los mGluR se unen al glutamato , un aminoácido que funciona como neurotransmisor excitatorio .

Función y estructura

Los receptores mGluR desempeñan diversas funciones en los sistemas nerviosos central y periférico: por ejemplo, participan en el aprendizaje , la memoria , la ansiedad y la percepción del dolor . [ 2 ] Se encuentran en neuronas pre y postsinápticas en las sinapsis del hipocampo , el cerebelo [ 3 ] y la corteza cerebral , así como en otras partes del cerebro y en tejidos periféricos. [ 4 ]

Al igual que otros receptores metabotrópicos , los receptores mGluR tienen siete dominios transmembrana que atraviesan la membrana celular. [ 5 ] A diferencia de los receptores ionotrópicos , los receptores metabotrópicos de glutamato no son canales iónicos . En cambio, activan cascadas bioquímicas , lo que lleva a la modificación de otras proteínas, como los canales iónicos . [ 6 ] Esto puede provocar cambios en la excitabilidad de la sinapsis , por ejemplo, mediante la inhibición presináptica de la neurotransmisión , [ 7 ] o la modulación e incluso la inducción de respuestas postsinápticas. [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 8 ]

Se requiere una organización dimérica de los receptores mGluR para la señalización inducida por agonistas . [ 9 ] En 2026, se publicaron estructuras de receptores endógenos obtenidas mediante crio-EM . Los complejos aislados del cerebro presentan diferencias significativas con respecto a las estructuras publicadas previamente utilizando sistemas recombinantes. [ 10 ]

Clasificación

Ocho tipos diferentes de mGluR, denominados mGluR 1 a mGluR 8 ( GRM1 a GRM8 ), se dividen en grupos I, II y III. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 8 ] Los tipos de receptores se agrupan en función de la estructura del receptor y la actividad fisiológica. [ 2 ] Los mGluR se dividen además en subtipos, como mGluR 7a y mGluR 7b .

Descripción general

Grupo I

Ácido quisquálico

Los mGluR del grupo I, incluidos mGluR 1 y mGluR 5 , son estimulados con mayor intensidad por el análogo del aminoácido excitador ácido L-quisquálico . [ 4 ] [ 17 ] La estimulación de los receptores provoca que la enzima asociada fosfolipasa C hidrolice los fosfolípidos fosfoinosítidos en la membrana plasmática de la célula . [ 1 ] [ 4 ] [ 8 ] Esto conduce a la formación de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol . Debido a su carácter hidrofílico, el IP3 puede viajar al retículo endoplasmático , donde induce, mediante la fijación a su receptor, la apertura de los canales de calcio aumentando así las concentraciones de calcio citosólico . El diacilglicerol lipofílico permanece en la membrana, actuando como cofactor para la activación de la proteína quinasa C.

Estos receptores también están asociados con los canales de Na + y K + . [ 4 ] Su acción puede ser excitatoria, aumentando la conductancia y provocando la liberación de más glutamato desde la célula presináptica, pero también aumentan los potenciales postsinápticos inhibitorios (PPSI). [ 4 ] También pueden inhibir la liberación de glutamato y modular los canales de calcio dependientes de voltaje . [ 8 ]

Los mGluR del grupo I, pero no otros grupos, son activados por la 3,5-dihidroxifenilglicina (DHPG), [ 15 ] un hecho que es útil para los experimentadores porque les permite aislarlos e identificarlos.

Grupo II y Grupo III

Los receptores del grupo II, incluidos los mGluR 2 y 3, y del grupo III, incluidos los mGluR 4, 6, 7 y 8, (con algunas excepciones) impiden la formación de monofosfato de adenosina cíclico , o AMPc, mediante la activación de una proteína G que inhibe la enzima adenilil ciclasa , la cual forma AMPc a partir de ATP . [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 18 ] Estos receptores participan en la inhibición presináptica, [ 8 ] y no parecen afectar por sí mismos el potencial de membrana postsináptica. Los receptores de los grupos II y III reducen la actividad de los potenciales postsinápticos, tanto excitatorios como inhibitorios, en la corteza. [ 4 ]

Los compuestos químicos 2-(2,3-dicarboxiciclopropil)glicina (DCG-IV) y eglumegad activan únicamente los receptores mGluR del grupo II, mientras que el 2-amino-4-fosfonobutirato (L-AP4) activa únicamente los receptores mGluR del grupo III. [ 15 ] También se han desarrollado varios moduladores alostéricos positivos selectivos de subtipo que activan únicamente el subtipo mGlu2, como la bifenilindanona A.

LY-341,495 y MGS-0039 son fármacos que actúan como antagonistas selectivos , bloqueando ambos receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II, mGluR 2 y mGluR 3. [ 19 ] RO4491533 actúa como modulador alostérico negativo de mGluR 2 y mGluR 3. [ 20 ]

Localización

Los distintos tipos de mGluR se distribuyen de manera diferente en las células. Por ejemplo, un estudio encontró que los mGluR del grupo I se localizan principalmente en las partes postsinápticas de las células, mientras que los grupos II y III se localizan principalmente en los elementos presinápticos, [ 15 ] aunque se han encontrado tanto en las membranas pre- como postsinápticas. [ 8 ]

Además, los distintos subtipos de mGluR se encuentran predominantemente en diferentes partes del cuerpo. Por ejemplo, el mGluR 4 se localiza únicamente en el cerebro, en regiones como el tálamo , el hipotálamo y el núcleo caudado . [ 21 ] Se cree que todos los mGluR, excepto el mGluR 6, existen en el hipocampo y la corteza entorrinal . [ 15 ]

Roles

Se cree que los receptores mGluR desempeñan un papel en diversas funciones.

Modulación de otros receptores

Se sabe que los receptores metabotrópicos de glutamato actúan como moduladores (afectan la actividad) de otros receptores. Por ejemplo, se sabe que los receptores mGluR del grupo I aumentan la actividad de los receptores N -metil- D -aspartato (NMDAR), [ 13 ] [ 14 ] un tipo de receptor acoplado a un canal iónico que es fundamental en un proceso neurotóxico llamado excitotoxicidad . Las proteínas llamadas proteínas PDZ frecuentemente anclan los receptores mGluR lo suficientemente cerca de los NMDAR para modular su actividad. [ 22 ]

Se ha sugerido que los mGluR pueden actuar como reguladores de la vulnerabilidad de las neuronas a la excitotoxicidad (un proceso neuroquímico letal que implica la sobreactivación del receptor de glutamato) a través de su modulación de los NMDAR, el receptor más involucrado en ese proceso. [ 23 ] Se ha descubierto que cantidades excesivas de N -metil- D -aspartato (NMDA), el agonista selectivo específico de los NMDAR, causan más daño a las neuronas en presencia de agonistas de los mGluR del grupo I. [ 24 ] Por otro lado, los agonistas de los mGluR del grupo II [ 25 ] y III reducen la actividad de los NMDAR. [ 16 ]

Los mGluR del grupo II [ 26 ] y III [ 24 ] tienden a proteger las neuronas de la excitotoxicidad, [ 16 ] [ 27 ] [ 28 ] posiblemente reduciendo la actividad de los NMDAR.

También se cree que los receptores metabotrópicos de glutamato afectan la neurotransmisión dopaminérgica y adrenérgica . [ 29 ]

Papel en la plasticidad

Al igual que otros receptores de glutamato , se ha demostrado que los mGluR están involucrados en la plasticidad sináptica [ 1 ] [ 8 ] y en la neurotoxicidad y la neuroprotección. [ 30 ] [ 31 ]

Participan en la potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo , y se eliminan de la membrana sináptica en respuesta a la unión del agonista . [ 18 ]

Funciones en la enfermedad

Dado que los receptores metabotrópicos de glutamato participan en diversas funciones, las anomalías en su expresión pueden contribuir a enfermedades. Por ejemplo, estudios con ratones mutantes han sugerido que las mutaciones en la expresión de mGluR 1 pueden estar implicadas en el desarrollo de ciertos tipos de cáncer. [ 32 ] Además, la manipulación de los mGluR puede ser útil en el tratamiento de algunas afecciones. Por ejemplo, un ensayo clínico sugirió que un agonista de mGlu 2/3 , LY354740, fue eficaz en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada . [ 33 ] Asimismo, algunos investigadores han sugerido que la activación de mGluR 4 podría utilizarse como tratamiento para la enfermedad de Parkinson . [ 34 ] Más recientemente, los mGluR del Grupo I se han visto implicados en la patogénesis del síndrome del cromosoma X frágil , un tipo de autismo , [ 35 ] y varios estudios están probando actualmente el potencial terapéutico de fármacos que modifican estos receptores. [ 36 ] También hay evidencia creciente de que los agonistas del receptor de glutamato metabotrópico del grupo II pueden desempeñar un papel en el tratamiento de la esquizofrenia. La esquizofrenia se asocia con déficits en las interneuronas inhibitorias corticales que liberan GABA y anomalías sinápticas asociadas con déficits en la función del receptor NMDA. [ 37 ] Estos déficits inhibitorios pueden afectar la función cortical a través de la desinhibición cortical y la asincronía. [ 38 ] Se demostró que el fármaco LY354740 (también conocido como Eglumegad , un agonista mGlu 2 / 3 ) atenúa las anomalías fisiológicas y cognitivas en estudios en animales y humanos de los efectos de los antagonistas del receptor NMDA y los alucinógenos serotoninérgicos , [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] lo que respalda la evidencia clínica posterior de eficacia de un agonista mGluR 2/3 en el tratamiento de la esquizofrenia. [ 43 ] Se ha demostrado que el mismo fármaco interfiere en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal , y la administración oral crónica de este fármaco conduce a niveles basales de cortisol marcadamente reducidos en macacos bonete ( Macaca radiata ); la infusión aguda de LY354740 resultó en una marcada disminución de la yohimbina-respuesta al estrés inducida en esos animales. [ 44 ] También se ha demostrado que LY354740 actúa sobre el receptor metabotrópico de glutamato 3 (GRM3) de las células adrenocorticales humanas , regulando negativamente la aldosterona sintasa , CYP11B1 y la producción de esteroides suprarrenales (es decir, aldosterona y cortisol ). [ 45 ]

Historia

La primera demostración de que el glutamato podía inducir la formación de moléculas pertenecientes a un sistema de segundos mensajeros principal fue en 1985, cuando se demostró que podía estimular la formación de fosfatos de inositol . [ 46 ] Este hallazgo permitió en 1987 dar una explicación para las respuestas oscilatorias iónicas del glutamato y proporcionar más evidencia de la existencia de receptores metabotrópicos de glutamato. [ 47 ] En 1991 se clonó el primer receptor metabotrópico de glutamato de la familia de siete dominios transmembrana. [ 48 ] Informes más recientes sobre receptores ionotrópicos de glutamato capaces de acoplarse a sistemas de transducción metabotrópicos [ 49 ] [ 50 ] sugieren que las respuestas metabotrópicas del glutamato podrían no estar limitadas a los receptores metabotrópicos de glutamato de siete dominios transmembrana.

Referencias

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Lecturas adicionales

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