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Articulo de referencia

Síndrome del cromosoma X frágil

El síndrome del cromosoma X frágil ( FXS ) es un trastorno neurodesarrollativo genético . [ 1 ] El coeficiente intelectual promedio en los varones con FXS es ​​inferior a 55, mi...

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El síndrome del cromosoma X frágil ( FXS ) es un trastorno neurodesarrollativo genético . [ 1 ] El coeficiente intelectual promedio en los varones con FXS es ​​inferior a 55, mientras que las mujeres afectadas tienden a estar en el rango límite a normal, típicamente alrededor de 70-85. [ 3 ] [ 4 ] Las características físicas pueden incluir una cara larga y estrecha , orejas grandes, dedos flexibles y testículos grandes . [ 1 ] Alrededor de un tercio de los afectados tienen características de autismo , como problemas con las interacciones sociales y retraso en el habla . [ 1 ] La hiperactividad es común y las convulsiones ocurren en aproximadamente el 10%. [ 1 ] Los varones suelen verse más afectados que las mujeres. [ 1 ]

Este trastorno y hallazgo del síndrome del cromosoma X frágil tiene una herencia dominante ligada al cromosoma X. [ 5 ] Generalmente es causado por una expansión de la repetición del triplete CGG dentro del gen FMR1 (ribonucleoproteína mensajera 1 del cromosoma X frágil) en el cromosoma X. [ 1 ] Esto resulta en el silenciamiento ( metilación ) de esta parte del gen y una deficiencia de la proteína resultante (FMRP), que es necesaria para el desarrollo normal de las conexiones entre neuronas . [ 1 ] El diagnóstico requiere pruebas genéticas para determinar el número de repeticiones de CGG en el gen FMR1 . [ 6 ] Normalmente, hay entre 5 y 40 repeticiones; el síndrome del cromosoma X frágil ocurre con más de 200. [ 1 ] Se dice que hay una premutación cuando el gen tiene entre 55 y 200 repeticiones; las mujeres con una premutación tienen un mayor riesgo de tener un hijo afectado. [ 1 ] Las pruebas para portadores de la premutación pueden permitir el asesoramiento genético . [ 6 ]

No existe cura ni medicamentos aprobados para tratar la afección. [ 7 ] [ 2 ] Se recomienda la intervención temprana, ya que brinda la mayor oportunidad para desarrollar una gama completa de habilidades. [ 8 ] Estas intervenciones pueden incluir educación especial , terapia ocupacional , terapia del habla , fisioterapia o terapia conductual . [ 2 ] [ 9 ] Se pueden usar medicamentos para tratar la ansiedad asociada , convulsiones , problemas del estado de ánimo, comportamiento agresivo o TDAH . [ 10 ] El síndrome del cromosoma X frágil tiende a mostrar más síntomas en los varones afectados, ya que las mujeres tienen otro cromosoma X que puede compensar el dañado. [ 4 ] [ 11 ]

El síndrome del cromosoma X frágil es la causa más común de discapacidad intelectual hereditaria , afectando a aproximadamente 1 de cada 4000 personas. También es la causa monogénica más común de autismo. [ 7 ]

Signos y síntomas

Entre las características más destacadas de este síndrome se incluyen un rostro alargado y orejas grandes o prominentes.

Además de la discapacidad intelectual, las características prominentes del síndrome pueden incluir un rostro alargado, orejas grandes o prominentes , pies planos, testículos grandes ( macroorquidia ) y tono muscular bajo . [ 12 ] [ 13 ] La otitis media recurrente (infección del oído medio) y la sinusitis son comunes durante la primera infancia. El habla puede ser desordenada o nerviosa. Las características conductuales pueden incluir movimientos estereotipados (p. ej., aleteo de manos) y desarrollo social atípico, en particular timidez, contacto visual limitado , problemas de memoria y dificultad para codificar rostros. Algunas personas con síndrome del cromosoma X frágil también cumplen los criterios diagnósticos para el autismo . [ 14 ]

Los varones con una mutación completa muestran una penetrancia prácticamente completa y, por lo tanto, casi siempre presentarán síntomas del síndrome del cromosoma X frágil (SXF), mientras que las mujeres con una mutación completa generalmente muestran una penetrancia de alrededor del 50 % como resultado de tener un segundo cromosoma X normal. [ 15 ] Las mujeres con SXF pueden tener síntomas que varían de leves a graves, aunque generalmente se ven menos afectadas que los varones debido a la variabilidad en la inactivación del cromosoma X. [ 16 ] [ 17 ]

Fenotipo físico

Desarrollo intelectual

Las personas con síndrome del cromosoma X frágil (FXS) pueden presentar síntomas en un espectro que va desde dificultades de aprendizaje con un coeficiente intelectual (CI) normal hasta discapacidad intelectual grave , con un CI promedio de 40 en varones con silenciamiento completo del gen FMR1 . [ 13 ] Las mujeres, que tienden a verse menos afectadas, generalmente tienen un CI normal o límite con dificultades de aprendizaje. Las principales dificultades en las personas con FXS se relacionan con la memoria de trabajo y a corto plazo, la función ejecutiva , la memoria visual, las relaciones visoespaciales y las matemáticas, mientras que las habilidades verbales se ven relativamente poco afectadas. [ 13 ] [ 22 ]

Los datos sobre el desarrollo intelectual en el síndrome del cromosoma X frágil (FXS) son limitados. Sin embargo, existe cierta evidencia de que el coeficiente intelectual estandarizado disminuye con el tiempo en la mayoría de los casos, aparentemente como resultado de un desarrollo intelectual más lento. Un estudio longitudinal que analizó pares de hermanos, donde un niño estaba afectado y el otro no, encontró que los niños afectados tenían una tasa de aprendizaje intelectual un 55 % más lenta que los niños no afectados. [ 22 ]

Las personas con síndrome del cromosoma X frágil a menudo presentaban problemas de lenguaje y comunicación. [ 23 ] Esto puede estar relacionado con la función muscular de la boca y déficits en el lóbulo frontal. [ 23 ]

Autismo

El síndrome del cromosoma X frágil es la causa genética más común del autismo. [ 7 ] [ 12 ] [ 24 ] Este hallazgo ha dado lugar a la realización de pruebas de detección de la mutación FMR1 en personas que presentan autismo. [ 12 ] Entre las personas con síndrome del cromosoma X frágil, se ha estimado que la prevalencia del trastorno del espectro autista (TEA) concurrente se encuentra entre el 15 y el 60 %, y la variación se debe a las diferencias en los métodos de diagnóstico y a la alta frecuencia de características autistas en personas con síndrome del cromosoma X frágil que no cumplen los criterios del DSM para un TEA. [ 24 ]

Aunque las personas con FXS tienen dificultades para formar amistades, aquellas con FXS y TEA también suelen tener dificultades para mantener conversaciones recíprocas con sus compañeros. Los comportamientos de retraimiento social, como la evitación y la indiferencia, parecen ser los mejores predictores de TEA en FXS, observándose que la evitación se correlaciona más con la ansiedad social, mientras que la indiferencia se correlaciona más fuertemente con el TEA. [ 24 ] Cuando coexisten el autismo y el FXS, se observa un mayor déficit del lenguaje y un coeficiente intelectual más bajo en comparación con los niños que solo presentan FXS. [ 25 ]

También se ha demostrado que los modelos genéticos de ratón del síndrome del cromosoma X frágil presentan comportamientos similares al autismo. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

Interacción social

El FXS se caracteriza por ansiedad social , incluyendo poco contacto visual, evitación de la mirada, tiempo prolongado para iniciar la interacción social y dificultades para formar relaciones con sus pares. [ 31 ] La ansiedad social es una de las características más comunes asociadas con el FXS, con hasta un 75% de los varones en una serie caracterizados por tener timidez excesiva y un 50% que sufrían ataques de pánico. [ 24 ] La ansiedad social en individuos con FXS está relacionada con dificultades con la codificación facial, la capacidad de reconocer un rostro que se ha visto antes. [ 32 ]

Parece que las personas con síndrome del cromosoma X frágil (FXS) están interesadas en la interacción social y muestran mayor empatía que los grupos con otras causas de discapacidad intelectual, pero presentan ansiedad y retraimiento cuando se encuentran en situaciones desconocidas con personas desconocidas. [ 24 ] [ 31 ] Esto puede variar desde un retraimiento social leve, que se asocia principalmente con la timidez, hasta un retraimiento social grave, que puede estar asociado con un trastorno del espectro autista coexistente. [ 24 ]

Las mujeres con FXS frecuentemente muestran timidez, ansiedad social y evitación o retraimiento social. [ 13 ] Además, se ha encontrado que la premutación en mujeres está asociada con la ansiedad social.

Los individuos con FXS mostraron una capacidad reducida para reclutar más áreas del cerebro para tareas de memoria de trabajo o resolución de problemas más complejas, como se observa en la resonancia magnética funcional . [ 33 ]

Salud mental

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) se encuentra en la mayoría de los varones con FXS y en el 30 % de las mujeres, lo que lo convierte en el diagnóstico psiquiátrico más común en aquellos con FXS. [ 12 ] [ 31 ] Los niños con síndrome del cromosoma X frágil tienen periodos de atención muy cortos, son hiperactivos y muestran hipersensibilidad a los estímulos visuales, auditivos, táctiles y olfativos . Estos niños tienen dificultades en grandes multitudes debido a los ruidos fuertes y esto puede provocar rabietas debido a la hiperactivación . La hiperactividad y el comportamiento disruptivo alcanzan su punto máximo en los años preescolares y luego disminuyen gradualmente con la edad, aunque los síntomas de inatención generalmente son de por vida. [ 31 ]

Además de los rasgos característicos de la fobia social, una variedad de otros síntomas de ansiedad se asocian muy comúnmente con el FXS, con síntomas que suelen abarcar varios diagnósticos psiquiátricos pero sin cumplir ninguno de los criterios por completo. [ 31 ] Los niños con FXS se alejan del contacto ligero y pueden encontrar irritantes las texturas de los materiales. Las transiciones de un lugar a otro pueden ser difíciles para los niños con FXS. La terapia conductual puede utilizarse para disminuir la sensibilidad del niño en algunos casos. [ 21 ] Comportamientos como aleteo de manos y mordisqueo, así como la agresión, pueden ser una expresión de ansiedad.

La perseveración es una característica comunicativa y conductual común en el síndrome del cromosoma X frágil (SXF). Los niños con SXF pueden repetir una actividad cotidiana una y otra vez. En el habla, la tendencia no es solo repetir la misma frase, sino también hablar continuamente sobre el mismo tema. El habla desordenada y el diálogo interno son frecuentes. El diálogo interno incluye hablar consigo mismo utilizando diferentes tonos y timbres. [ 21 ] Aunque solo una minoría de los casos de SXF cumplirá los criterios para el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), una gran mayoría tendrá síntomas de obsesión. Sin embargo, como las personas con SXF generalmente encuentran placenteros estos comportamientos, a diferencia de las personas con TOC, se les suele denominar comportamientos estereotipados.

Los síntomas del estado de ánimo en personas con síndrome del cromosoma X frágil rara vez cumplen los criterios diagnósticos de un trastorno grave del estado de ánimo, ya que normalmente no son de duración prolongada. [ 31 ] Por el contrario, suelen ser transitorios y estar relacionados con factores estresantes, y pueden incluir cambios de humor (fluctuantes), irritabilidad, autolesiones y agresividad.

Las personas con síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil (FXTAS) tienen más probabilidades de experimentar combinaciones de demencia , trastornos del estado de ánimo y trastornos de ansiedad . Se ha observado que los varones con la premutación FMR1 y evidencia clínica de FXTAS presentan una mayor incidencia de somatización , trastorno obsesivo-compulsivo , sensibilidad interpersonal, depresión, ansiedad fóbica y psicoticismo . [ 34 ]

Visión

Los problemas oftalmológicos incluyen el estrabismo . Esto requiere una identificación temprana para evitar la ambliopía . La cirugía o el uso de un parche suelen ser necesarios para tratar el estrabismo si se diagnostica precozmente. Los errores de refracción en pacientes con síndrome del cromosoma X frágil también son comunes. [ 25 ]

Neurología

Las personas con FXS tienen un mayor riesgo de desarrollar convulsiones , con tasas entre el 10% y el 40% reportadas en la literatura. [ 35 ] En poblaciones de estudio más grandes, la frecuencia varía entre el 13% y el 18%, [ 13 ] [ 35 ] consistente con una encuesta reciente a cuidadores que encontró que el 14% de los hombres y el 6% de las mujeres experimentaron convulsiones. [ 35 ] Las convulsiones tienden a ser parciales , generalmente no son frecuentes y son susceptibles de tratamiento con medicamentos.

Las personas portadoras de alelos de premutación tienen riesgo de desarrollar el síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil (FXTAS), una enfermedad neurodegenerativa progresiva. [ 15 ] [ 36 ] Se observa en aproximadamente la mitad de los varones portadores mayores de 70 años, mientras que la penetrancia en las mujeres es menor. Típicamente, el inicio del temblor ocurre en la sexta década de la vida, con una progresión posterior a la ataxia (pérdida de coordinación) y un deterioro cognitivo gradual. [ 36 ]

memoria de trabajo

A partir de los 40 años, los hombres con síndrome del cromosoma X frágil (FXS) comienzan a desarrollar problemas cada vez más graves para realizar tareas que requieren la función ejecutiva central de la memoria de trabajo . La memoria de trabajo implica el almacenamiento temporal de información "en la mente", mientras se procesa la misma información u otra. La memoria fonológica (o memoria de trabajo verbal) se deteriora con la edad en los hombres, mientras que la memoria visoespacial no se relaciona directamente con la edad. Los hombres suelen experimentar un deterioro en el funcionamiento del bucle fonológico . La longitud de CGG se correlaciona significativamente con la función ejecutiva central y la memoria visoespacial. Sin embargo, en un individuo con premutación, la longitud de CGG solo se correlaciona significativamente con la función ejecutiva central, no con la memoria fonológica ni con la memoria visoespacial. [ 37 ]

Fertilidad

Aproximadamente el 20% de las mujeres portadoras de la premutación del cromosoma X frágil se ven afectadas por la insuficiencia ovárica primaria asociada al cromosoma X frágil (FXPOI), que se define como insuficiencia ovárica primaria , que es la menopausia que ocurre antes de los 40 años de edad (la edad promedio de la menopausia es de 51 años en los EE. UU.). [ 15 ] [ 36 ] El número de repeticiones de CGG se correlaciona con la penetrancia y la edad de inicio, pero no es una relación lineal. [ 38 ] [ 15 ] Sin embargo, la insuficiencia ovárica primaria es más común en portadoras de la premutación que en mujeres con la mutación completa, y el mayor riesgo de FXPOI se observa en mujeres con entre 70 y 100 repeticiones. [ 39 ] [ 40 ] La FXPOI es uno de los tres trastornos asociados al cromosoma X frágil (FXD) causados ​​por cambios en el gen FMR1. La FXPOI afecta a las mujeres portadoras de la premutación causada por el gen FMR1, cuando sus ovarios no funcionan correctamente. Las mujeres con FXPOI pueden presentar cambios en los ciclos menstruales y en los niveles hormonales, pero no se consideran menopáusicas. En aproximadamente el 10 % de los casos, las mujeres con FXPOI aún tienen la posibilidad de quedar embarazadas, ya que sus ovarios liberan ocasionalmente óvulos viables mediante ovulación de escape. [ 41 ] [ 42 ] La FXPOI es la causa más común de insuficiencia ovárica primaria hereditaria. [ 7 ] No existe un tratamiento específico para la FXPOI, pero se recomienda la terapia hormonal como tratamiento, al igual que para otras mujeres con insuficiencia ovárica primaria. [ 7 ]

En mujeres con infertilidad y antecedentes familiares de infertilidad, existe un riesgo del 7% de FXPOI, por lo que se recomienda realizar pruebas genéticas. [ 7 ]

FMRP es una proteína de unión a la cromatina que funciona en la respuesta al daño del ADN . [ 43 ] [ 44 ] FMRP también ocupa sitios en los cromosomas meióticos y regula la dinámica de la maquinaria de respuesta al daño del ADN durante la espermatogénesis . [ 43 ]

Causas

Localización del gen FMR1 en el cromosoma X

El síndrome del cromosoma X frágil es un trastorno genético que se produce como resultado de una mutación del gen de la ribonucleoproteína mensajera 1 del cromosoma X frágil ( FMR1 ) , más comúnmente un aumento en el número de repeticiones del trinucleótido CGG en la región 5' no traducida de FMR1 . [ 15 ] [ 36 ] La mutación en ese sitio se encuentra en 1 de cada 2000 varones aproximadamente y en 1 de cada 259 mujeres aproximadamente . La incidencia del trastorno en sí es de aproximadamente 1 de cada 3600 varones y de 1 de cada 4000 a 6000 mujeres. [ 45 ] Aunque esto representa más del 98 % de los casos, el FXS también puede ocurrir como resultado de mutaciones puntuales que afectan a FMR1 . [ 15 ] [ 36 ]

En individuos no afectados, el gen FMR1 contiene de 5 a 44 repeticiones de la secuencia CGG, más comúnmente 29 o 30 repeticiones. [ 15 ] [ 36 ] [ 46 ] Entre 45 y 54 repeticiones se considera una "zona gris", y un alelo de premutación generalmente se considera que tiene entre 55 y 200 repeticiones de longitud. Los individuos con síndrome del cromosoma X frágil tienen una mutación completa del alelo FMR1 , con más de 200 repeticiones de CGG. [ 12 ] [ 46 ] [ 47 ] En estos individuos con una expansión de repetición mayor a 200, hay metilación de la expansión de repetición CGG y del promotor FMR1 , lo que lleva al silenciamiento del gen FMR1 y a la falta de su producto.

Se cree que esta metilación de FMR1 en la banda cromosómica Xq27.3 produce una constricción del cromosoma X, que en ese punto se observa como "frágil" al microscopio, fenómeno que dio nombre al síndrome. Un estudio reveló que el silenciamiento de FMR1 está mediado por el ARNm de FMR1. Este ARNm contiene la secuencia repetida de CGG transcrita como parte de la región 5' no traducida, la cual se hibrida con la porción complementaria de repetición de CGG del gen FMR1 para formar un dúplex de ARN·ADN. [ 48 ]

Se ha descubierto que un subconjunto de personas con discapacidad intelectual y síntomas similares al síndrome del cromosoma X frágil presenta mutaciones puntuales en el gen FMR1. Este subconjunto carecía de la expansión de repeticiones CGG en FMR1 , tradicionalmente asociada con el síndrome del cromosoma X frágil. [ 49 ] La primera secuencia de ADN completa de la expansión de repeticiones en una persona con la mutación completa fue generada por científicos en 2012 mediante secuenciación SMRT . [ 50 ]

Herencia

El síndrome del cromosoma X frágil se ha considerado tradicionalmente una afección recesiva ligada al cromosoma X con expresividad variable y posiblemente penetrancia reducida . [ 13 ] La probabilidad de transmisión depende del sexo del progenitor, del cromosoma X que porta la mutación y del número de repeticiones de CGG en la premutación.

Debido a la anticipación genética y la inactivación del cromosoma X en las mujeres, la herencia del síndrome del cromosoma X frágil no sigue el patrón habitual de herencia dominante ligada al cromosoma X, y algunos investigadores han propuesto dejar de clasificar los trastornos ligados al cromosoma X como dominantes o recesivos. [ 51 ] Los varones con una mutación completa suelen estar afectados y ser infértiles, mientras que las mujeres portadoras tienen un 50 % de probabilidad de transmitir la mutación.

Antes del descubrimiento del gen FMR1 , el análisis de pedigríes mostró la presencia de portadores varones asintomáticos, cuyos nietos se veían afectados por la enfermedad con mayor frecuencia que sus hermanos, lo que sugería que se estaba produciendo una anticipación genética . [ 15 ] Esta tendencia a que las generaciones futuras se vieran afectadas con mayor frecuencia se conoció como la paradoja de Sherman tras su descripción en 1985. [ 15 ] [ 52 ] Debido a esto, los niños varones suelen presentar un mayor grado de síntomas que sus madres. [ 53 ]

La explicación de este fenómeno es que los portadores masculinos transmiten su premutación a todas sus hijas, y la longitud de la repetición CGG del gen FMR1 generalmente no aumenta durante la meiosis , la división celular necesaria para producir espermatozoides. [ 15 ] [ 36 ] Cabe mencionar que los hombres con una mutación completa solo transmiten premutaciones a sus hijas. [ 36 ] Sin embargo, las mujeres con una mutación completa pueden transmitirla, por lo que teóricamente existe un 50 % de probabilidad de que un hijo se vea afectado. [ 36 ] [ 46 ] Además, la longitud de la repetición CGG suele aumentar durante la meiosis en las mujeres portadoras de la premutación debido a la inestabilidad, por lo que, dependiendo de la longitud de su premutación, pueden transmitir una mutación completa a sus hijos, quienes se verán afectados. La expansión de la repetición se considera una consecuencia del deslizamiento de la cadena durante la replicación del ADN o la síntesis de reparación del ADN . [ 54 ]

Transportistas

Las pruebas clínicas y diagnósticas tomadas de un estudio de 2025 informaron que alrededor del 31% de las mujeres portadoras de la premutación FMR1 fueron diagnosticadas posteriormente con FXTAS (Síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil). [ 55 ] Si bien es más común en hombres que en mujeres, estudios recientes revelan cómo se ven afectadas las mujeres. [ 55 ] Además de estar en riesgo de FXTAS, los portadores de la premutación también están en riesgo de una variedad de otras afecciones médicas. Las mujeres portadoras tienen mayor riesgo de enfermedad tiroidea , hipertensión y dolor muscular crónico que la población general. [ 56 ] Las mujeres portadoras también tienen mayor riesgo de tener migrañas que los hombres portadores. La afección de salud más común encontrada en los portadores de la premutación son los trastornos neuropsiquiátricos . [ 56 ] El trastorno de ansiedad, el TDAH y la depresión son comunes en los portadores. La depresión está asociada con repeticiones de CGG y los portadores de la premutación tienen alrededor de 55-200 repeticiones de CGG. [ 57 ] La mayoría de los individuos tienen menos de 44 repeticiones de CGG . [ 58 ]   Algunos varones con la premutación muestran rasgos del síndrome del cromosoma X frágil, incluyendo un aumento del tamaño de los testículos, deterioro social, retrasos en el habla y el lenguaje, e hiperactividad . Los rasgos también incluyen una mayor distancia cantal externa y retrasos en el desarrollo. [ 59 ] Las mujeres portadoras a menudo muestran poco o ningún fenotipo físico, pero tienen un mayor riesgo de insuficiencia ovárica prematura (IOP) y menor densidad ósea . [ 60 ]

Mosaicismo

El mosaicismo se refiere a los casos en los que los individuos tienen copias tanto de la mutación completa como de la premutación. El mosaicismo puede ser consecuencia de la inestabilidad en las repeticiones de CGG, y los individuos afectados pueden presentar síntomas clásicos, aunque algunas evidencias sugieren mayores capacidades intelectuales en comparación con aquellos que tienen una mutación completa. [ 61 ]

Fisiopatología

La FMRP se encuentra en todo el cuerpo, pero en concentraciones más altas dentro del cerebro y los testículos. [ 12 ] [ 15 ] Parece ser la principal responsable de unirse selectivamente a alrededor del 4% del ARNm en los cerebros de mamíferos y transportarlo fuera del núcleo celular y a las sinapsis de las neuronas . Se ha encontrado que la mayoría de estos ARNm diana se localizan en las dendritas de las neuronas, y el tejido cerebral de humanos con FXS y modelos de ratón muestra espinas dendríticas anormales , que son necesarias para aumentar el contacto con otras neuronas. Las anomalías subsiguientes en la formación y función de las sinapsis y el desarrollo de los circuitos neuronales dan como resultado una neuroplasticidad deteriorada , una parte integral de la memoria y el aprendizaje. [ 12 ] [ 15 ] [ 62 ] Se ha sospechado durante mucho tiempo que los cambios en el conectoma están involucrados en la fisiopatología sensorial [ 63 ] y más recientemente se ha demostrado una serie de alteraciones de circuitos, que implican una conectividad local estructuralmente aumentada y una conectividad de largo alcance funcionalmente disminuida. [ 64 ]

Además, FMRP ha sido implicada en varias vías de señalización que están siendo objetivo de varios fármacos en ensayos clínicos. La vía del receptor metabotrópico de glutamato del grupo 1 (mGluR), que incluye mGluR1 y mGluR5 , está involucrada en la depresión a largo plazo (LTD) y la potenciación a largo plazo (LTP) dependientes de mGluR , ambos mecanismos importantes en el aprendizaje. [ 12 ] [ 15 ] La falta de FMRP, que reprime la producción de ARNm y por lo tanto la síntesis de proteínas, conduce a una LTD exagerada. FMRP también parece afectar las vías de dopamina en la corteza prefrontal, lo que se cree que resulta en el déficit de atención, la hiperactividad y los problemas de control de impulsos asociados con FXS. [ 12 ] [ 15 ] [ 31 ] La regulación negativa de las vías de GABA , que cumplen una función inhibitoria y están involucradas en el aprendizaje y la memoria, puede ser un factor en los síntomas de ansiedad que se observan comúnmente en FXS.

Las investigaciones realizadas en un modelo murino de FSX muestran que las neuronas corticales reciben información sensorial reducida (hiposensibilidad), contrariamente a la suposición común de que estas neuronas son hipersensibles, acompañada de información contextual aumentada, acumulada a partir de experiencias previas. Por lo tanto, estos resultados sugieren que el fenotipo hipersensible de los individuos afectados podría deberse a una entrada contextual inadecuada en estas neuronas. [ 65 ]

Diagnóstico

El diagnóstico clínico se basa en la identificación de una variante del gen FMR1 asociada a una disminución de la función cognitiva junto con un deterioro intelectual de moderado a grave, especialmente en varones o moderado en mujeres. Las pruebas diagnósticas incluyen PCR para analizar el número de repeticiones de CGG, análisis de Southern blot y examen de trinucleótidos AGG en la región del gen FMR1.

El análisis citogenético del síndrome del cromosoma X frágil estuvo disponible por primera vez a finales de la década de 1970, cuando el diagnóstico del síndrome y el estado de portador se podían determinar cultivando células en un medio deficiente en folato y evaluando posteriormente los " sitios frágiles " (discontinuidad de la tinción en la región de la repetición de trinucleótidos) en el brazo largo del cromosoma X. [ 66 ] Sin embargo, esta técnica resultó poco fiable, ya que el sitio frágil a menudo se observaba en menos del 40 % de las células de un individuo. Esto no suponía un problema tan grave en los varones, pero en las mujeres portadoras, donde el sitio frágil generalmente solo se observaba en el 10 % de las células, la mutación a menudo no se podía visualizar. [ 67 ]

Desde la década de 1990, se han utilizado técnicas moleculares más sensibles para determinar el estado de portador. [ 66 ] La anomalía del cromosoma X frágil ahora se determina directamente mediante el análisis del número de repeticiones de CGG usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y el estado de metilación usando el análisis de Southern blot . [ 13 ] Al determinar el número de repeticiones de CGG en el cromosoma X, este método permite una evaluación más precisa del riesgo para los portadores de premutación en términos de su propio riesgo de síndromes asociados al cromosoma X frágil, así como su riesgo de tener hijos afectados. Debido a que este método solo prueba la expansión de la repetición de CGG, las personas con FXS debido a mutaciones de sentido erróneo o deleciones que involucran FMR1 no serán diagnosticadas usando esta prueba y, por lo tanto, deben someterse a la secuenciación del gen FMR1 si hay sospecha clínica de FXS.

Las pruebas prenatales con biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis permiten diagnosticar la mutación FMR1 mientras el feto está en el útero y parecen ser fiables. [ 13 ]

El diagnóstico precoz del síndrome del cromosoma X frágil o la condición de portador es importante para brindar una intervención temprana en niños o fetos con el síndrome, y para permitir el asesoramiento genético con respecto a la posibilidad de que los futuros hijos de una pareja se vean afectados. La mayoría de los padres notan retrasos en las habilidades del habla y el lenguaje, dificultades en los ámbitos social y emocional, así como niveles de sensibilidad en ciertas situaciones con sus hijos. [ 68 ]

Gestión

No existe cura para los defectos subyacentes del síndrome del cromosoma X frágil (SXF). [ 2 ] El manejo del SXF puede incluir terapia del habla , terapia conductual , terapia ocupacional , educación especial o planes educativos individualizados y, cuando sea necesario, tratamiento de anomalías físicas. Se recomienda a las personas con antecedentes familiares de síndrome del cromosoma X frágil que busquen asesoramiento genético para evaluar la probabilidad de tener hijos afectados y la gravedad de las posibles discapacidades en los descendientes afectados. [ 69 ]

Rutina diaria

Las personas con síndrome del cromosoma X frágil con mutación completa pueden experimentar dificultades en la vida diaria. A menudo, las personas con SXF se benefician de rutinas consistentes y previsibilidad, ya que esto reduce la ansiedad . [ 70 ] Algunas personas con SXF pueden experimentar habilidades sociales limitadas , así como ansiedad social, lo que les dificulta formar vínculos estrechos con los demás. Las actividades cotidianas como viajar, hacer compras en una tienda e interactuar con sus pares pueden ser difíciles . [ 70 ]  Las personas pueden experimentar dificultades para lograr la independencia funcional. Las habilidades para la vida independiente y las capacidades laborales suelen ser limitadas. [ 71 ] Sin embargo, algunos adultos pueden lograr la independencia mediante apoyo y adaptaciones . [ 71 ]

Retrasos en el desarrollo

Los bebés con síndrome del cromosoma X frágil pueden experimentar hipotonía , problemas de alimentación y vómitos, pero todos los retrasos en el desarrollo son sutiles . [ 72 ] Al año de edad, comienzan a notarse retrasos en el lenguaje. Estos retrasos van seguidos de un aumento en las rabietas y la irritabilidad a medida que el individuo se acerca a los 3 años. Cuando los niños con FXS llegan a la edad escolar, enfrentan importantes desafíos de aprendizaje, incluyendo la comprensión verbal, la memoria de trabajo y la comprensión del lenguaje complejo . [ 72 ] En la adolescencia, aumentan los desafíos sociales, así como la agresividad, la ansiedad y la irritabilidad. Al llegar a la edad adulta, las personas con FXS requieren apoyo en la vida diaria y la salud mental puede empeorar. [ 72 ]

Medicamento

Las tendencias actuales en el tratamiento del trastorno incluyen medicamentos para tratamientos sintomáticos que buscan minimizar las características secundarias asociadas con el trastorno. Si a una persona se le diagnostica FXS, el asesoramiento genético para realizar pruebas a los miembros de la familia en riesgo de portar la mutación completa o la premutación es un primer paso fundamental. Debido a una mayor prevalencia de FXS en niños, los medicamentos más utilizados son estimulantes que actúan sobre la hiperactividad, la impulsividad y los problemas de atención. [ 13 ] Para los trastornos comórbidos con FXS, se utilizan antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para tratar la ansiedad subyacente, los comportamientos obsesivo-compulsivos y los trastornos del estado de ánimo. Después de los antidepresivos, se utilizan antipsicóticos como la risperidona y la quetiapina para tratar las altas tasas de comportamientos autolesivos, agresivos y aberrantes en esta población (Bailey Jr et al., 2012). Los anticonvulsivos son otro conjunto de tratamientos farmacológicos utilizados para controlar las convulsiones y los cambios de humor en el 13 %-18 % de las personas con FXS. Los fármacos dirigidos al mGluR5 (receptores metabotrópicos de glutamato) que están vinculados con la plasticidad sináptica son especialmente beneficiosos para los síntomas específicos del FXS. [ 13 ] El litio también se está utilizando actualmente en ensayos clínicos con humanos, mostrando mejoras significativas en el funcionamiento conductual, el comportamiento adaptativo y la memoria verbal. Pocos estudios sugirieron el uso de ácido fólico, pero se necesitan más investigaciones debido a la baja calidad de esa evidencia. [ 73 ] Junto con los tratamientos farmacológicos, las influencias ambientales como el entorno familiar y las habilidades parentales, así como las intervenciones conductuales como la terapia del habla, la integración sensorial, etc., influyen en conjunto para promover el funcionamiento adaptativo en las personas con FXS. [ 69 ] Si bien la metformina puede reducir el peso corporal en personas con síndrome del cromosoma X frágil, no está claro si mejora los síntomas neurológicos o psiquiátricos. [ 74 ]

El tratamiento farmacológico actual se centra en el manejo de los problemas de conducta y los síntomas psiquiátricos asociados al síndrome del cromosoma X frágil (SXF). Sin embargo, debido a la escasa investigación realizada en esta población específica, la evidencia que respalda el uso de estos medicamentos en personas con SXF es limitada. [ 75 ]

El TDAH , que afecta a la mayoría de los niños y al 30% de las niñas con FXS, se trata frecuentemente con estimulantes . [ 12 ] Sin embargo, el uso de estimulantes en la población con síndrome del cromosoma X frágil se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos, incluyendo aumento de la ansiedad, irritabilidad y labilidad del estado de ánimo. [ 31 ] La ansiedad, así como los síntomas del estado de ánimo y obsesivo-compulsivos, pueden tratarse con ISRS , aunque estos también pueden agravar la hiperactividad y causar comportamiento desinhibido. [ 13 ] [ 31 ] Los antipsicóticos atípicos pueden usarse para estabilizar el estado de ánimo y controlar la agresión, especialmente en aquellos con TEA comórbido. Sin embargo, se requiere monitorización de los efectos secundarios metabólicos, incluyendo aumento de peso y diabetes, así como trastornos del movimiento relacionados con efectos secundarios extrapiramidales como la discinesia tardía . Las personas con trastorno convulsivo coexistente pueden requerir tratamiento con anticonvulsivos .

Pronóstico

Una revisión de 2013 afirmó que la esperanza de vida para el síndrome del cromosoma X frágil era 12 años menor que la de la población general y que las causas de muerte eran similares a las encontradas para la población general. [ 76 ]

Terapia farmacológica

No existen terapias farmacológicas aprobadas específicamente para el síndrome del cromosoma X frágil. En ocasiones, se utilizan medicamentos para tratar las comorbilidades que suelen acompañar al síndrome del cromosoma X frágil, como convulsiones, ansiedad o conductas disruptivas. [ 7 ]

La investigación sobre la etiología del FXS ha dado lugar a muchos intentos de descubrimiento de fármacos. [ 77 ] La mayor comprensión de los mecanismos moleculares de la enfermedad en el FXS ha llevado al desarrollo de terapias dirigidas a las vías afectadas. La evidencia de modelos de ratón muestra que los antagonistas (bloqueadores) de mGluR5 pueden rescatar anomalías de las espinas dendríticas y convulsiones, así como problemas cognitivos y de comportamiento, y pueden ser prometedores en el tratamiento del FXS. [ 12 ] [ 78 ] [ 79 ] Dos nuevos fármacos, AFQ-056 ( mavoglurant ) y dipraglurant , así como el fármaco reutilizado fenobam, se encuentran actualmente en ensayos clínicos en humanos para el tratamiento del FXS. [ 12 ] [ 80 ] También hay evidencia temprana de la eficacia del arbaclofeno , un agonista de GABA B , para mejorar el aislamiento social en individuos con FXS y TEA. [ 12 ] [ 24 ] Además, hay evidencia de modelos de ratón de que la minociclina , un antibiótico utilizado para el tratamiento del acné , rescata las anomalías de las dendritas. Un ensayo abierto en humanos ha mostrado resultados prometedores, aunque actualmente no hay evidencia de ensayos controlados que respalden su uso. [ 12 ] Zatolmilast , un inhibidor de la fosfodiesterasa-4, actúa inhibiendo la degradación del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), y se cree que los niveles más altos de AMPc resultantes en el cerebro mejoran la conectividad neuronal. Zatolmilast ha mostrado un aumento en las calificaciones de los síntomas de los cuidadores y un aumento en las puntuaciones cognitivas en aquellos con FXS en un pequeño ensayo clínico. [ 7 ]

Historia

En 1943, el neurólogo británico James Purdon Martin y la genetista británica Julia Bell describieron un pedigrí de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X, sin considerar el macroorquidismo (testículos más grandes). [ 81 ] En 1969, Herbert Lubs observó por primera vez un "cromosoma X marcador" inusual asociado con la discapacidad intelectual. [ 82 ] En 1970, Frederick Hecht acuñó el término "sitio frágil". Y, en 1985, Felix F. de la Cruz describió extensamente las características físicas, psicológicas y citogenéticas de quienes padecen esta afección, además de las perspectivas de tratamiento. [ 83 ] Su continua labor de defensa le valió posteriormente un reconocimiento de la Fundación de Investigación FRAXA en diciembre de 1998. [ 84 ]

Una investigación de 2020 sugirió que Idiocy and Imbecility (1877) de William Wotherspoon Ireland contenía la representación más antigua de una persona con FXS. [ 85 ]

Véase también

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  • Centro Nacional de Defectos Congénitos y Discapacidades del Desarrollo de los CDC
  • Reseñas genéticas