Diabetes y sordera

La MIDD representa el 1% de las personas con diabetes . Más del 85% de las personas portadoras de la mutación en el ADN mitocondrial en la posición 3243 presentan síntomas de diabetes. La edad promedio de diagnóstico de la MIDD suele ser de 37 años, aunque se ha observado que varía entre los 11 y los 68 años. De estas personas con diabetes portadoras de la mutación en el ADN mitocondrial en la posición 3243, el 75% experimenta hipoacusia neurosensorial . ^{[ 2 ]} En estos casos, la hipoacusia normalmente aparece antes del inicio de la diabetes y se caracteriza por una disminución en la percepción de las frecuencias agudas. ^{[ 4 ]} La hipoacusia asociada a la diabetes suele ser más frecuente y de progresión más rápida en hombres que en mujeres. ^{[ 8 ]}

Las mitocondrias tienen su propio genoma circular que contiene 37 genes , de los cuales 22 codifican para ARNt . ^{[ 9 ]} Estos ARNt desempeñan un papel esencial en la síntesis de proteínas al transportar aminoácidos al ribosoma . ^{[ 2 ]} La MIDD es causada por una sustitución de A por G en el ADN mitocondrial en la posición 3243, que codifica el ARNtLeu(UUR). ^{[ 2 ]} Esta mutación es típicamente heteroplásmica . Una mutación en este gen (A3243G) causa la desestabilización de la conformación nativa , así como la dimerización en el ARNtLeu(UUR). La uridina en la primera posición del anticodón del ARNtLeu(UUR) normalmente se modifica postranscripcionalmente para asegurar el reconocimiento correcto del codón . Dicha modificación se conoce como modificación de taurina , que disminuye como resultado de la estructura incorrecta del ARNtLeu(UUR). ^{[ 10 ]} La estructura incorrecta del ARNtLeu(UUR) también produce una aminoacilación disminuida . ^{[ 9 ]} También se ha demostrado que la mutación produce una disminución de la función del ARNt y, por lo tanto, de la síntesis de proteínas . ^{[ 11 ]}

La mutación A3243G en el ADN mitocondrial puede estar presente en cualquier tejido, sin embargo, es más común en tejidos con tasas de replicación más bajas como el músculo . ^{[ 4 ]} La presencia de esta mutación puede conducir a una disminución del consumo de oxígeno como resultado de una función reducida de la cadena respiratoria y una disminución de la fosforilación oxidativa . ^{[ 12 ]} En algunas personas, se sugiere que esta reducción en la función de la cadena respiratoria es causada por cantidades desequilibradas de proteínas que son codificadas por el ADN mitocondrial , debido a la presencia de la mutación A3243G. ^{[ 4 ]} Sin embargo, en otras personas, se genera la misma cantidad de proteínas mitocondriales , pero su estabilidad está comprometida debido a la incorporación incorrecta de aminoácidos en los codones UUR de los ARNm mitocondriales . Esto es resultado del tRNALeu(UUR) mutado con su función reducida en la síntesis de proteínas . ^{[ 12 ]} Una disminución en la función de la cadena respiratoria como resultado de una mutación del ADN mitocondrial podría resultar en una disminución de la producción de ATP . Esta disminución de ATP podría tener efectos perjudiciales en otros procesos del cuerpo. Uno de estos procesos es la secreción de insulina por las células beta pancreáticas . ^{[ 4 ]} En las células beta pancreáticas , los niveles precisos de ATP / ADP regulan la apertura y el cierre del canal KATP, que controla la secreción de insulina . Cuando las mutaciones en las mitocondrias alteran la proporción ATP / ADP , este canal no puede funcionar correctamente y esto puede resultar en una persona con deficiencia de insulina . ^{[ 4 ]} Dado que la edad de inicio es tardía en la vida de una persona, se ha sugerido que la edad juega un papel que contribuye, junto con la reducción de ^la proporción ATP / ADP , al deterioro lento de la función de las células B. [ ^{4 ]}

La pérdida auditiva , causada por la mutación 3243 del ADN mitocondrial , se observa en forma de disfunción coclear progresiva . Aunque el mecanismo por el cual la mutación en el tRNALeu(UUR) causa esta disfunción de la cóclea todavía está bajo investigación, se ha planteado la hipótesis de que involucra las bombas de iones necesarias para la transducción del sonido . ^{[ 13 ]} Como la mutación en el tRNALeu(UUR) conduce a cantidades desequilibradas o inestables de enzimas de la cadena respiratoria , la respiración y la fosforilación oxidativa se reducen, lo que conduce a niveles más bajos de ATP . ^{[ 4 ] [ 12 ]} Naturalmente, los órganos más metabólicamente activos de una persona se verán afectados por esta deficiencia de ATP . Entre estos órganos metabólicamente activos se incluye la estría vascular coclear . ^{[ 2 ]} La estría vascular y las células ciliadas , ambas esenciales para la transducción del sonido, utilizan bombas de iones para regular la concentración de iones como K+, Na+ y Ca2+ mediante ATP . Sin niveles suficientes de ATP , estos gradientes de concentración no se mantienen, lo que puede provocar la muerte celular tanto en la estría vascular como en las células ciliadas , causando pérdida auditiva. ^{[ 13 ]}

La insuficiencia renal es frecuente en la MIDD, ya sea como complicación de la diabetes o como una enfermedad renal independiente, incluida la FSGS . En algunos casos, la insuficiencia renal relacionada con la MIDD puede progresar a enfermedad renal terminal. Existe una asociación entre la heteroplasmia de leucocitos periféricos y la edad de inicio de la terapia de reemplazo renal. ^{[ 14 ]}

Inicialmente, el paciente recibe tratamiento con cambios en la dieta y agentes hipoglucemiantes. Este tratamiento no dura mucho antes de que deba comenzar con insulina (dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico). ^{[ 15 ]}