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Articulo de referencia

MUL1

La ligasa 1 de la proteína ubiquitina mitocondrial E3 (MUL1) es una enzima que en los humanos está codificada por el gen MUL1 en el cromosoma 1. Esta enzima se localiza en la me...

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La ligasa 1 de la proteína ubiquitina mitocondrial E3 (MUL1) es una enzima que en los humanos está codificada por el gen MUL1 en el cromosoma 1. Esta enzima se localiza en la membrana mitocondrial externa , donde regula la morfología mitocondrial y la apoptosis a través de múltiples vías, incluidas Akt , JNK y NF-κB . [5] [6] [7] Su función proapoptótica la implica en el cáncer y la enfermedad de Parkinson . [7] [8]

Estructura

Gene

El gen MUL1 codifica una de las ligasas de ubiquitina E3. El gen humano MUL1 tiene 5 exones y está ubicado en la banda cromosómica 1p36.12. [9]

Proteína

La proteína humana mitocondrial E3 ubiquitina proteína ligasa 1 tiene un tamaño de ~40 kDa y está compuesta por 352 aminoácidos. [7] [10] [11] El pI teórico calculado de esta proteína es 7,28. [12] MUL1 contiene dominios Ring tanto en su terminal N como en su terminal C , que están expuestos al citosol . [6] El dominio de dedo Ring C-terminal es homólogo al que se encuentra en los miembros de la familia IAP y es responsable de su actividad de ligasa E3 . [7] Además de estos dominios Ring, se predice que MUL1 tiene dos hélices transmembrana mitocondriales , y el primer dominio sirve como ancla principal para el resto de la proteína expuesta. [6] [13] Aunque carece de un péptido señal N-terminal conservado o una secuencia de direccionamiento mitocondrial , se ha observado que sus dominios transmembrana influyen en su tráfico e inserción en la membrana mitocondrial. [10] [13]

Función

Exhibe una actividad débil de ligasa de proteína-ubiquitina E3 . Las ligasas de ubiquitina E3 aceptan ubiquitina de una enzima conjugadora de ubiquitina E2 en forma de tioéster y luego transfieren directamente la ubiquitina a sustratos específicos. Puede ubiquitinar AKT1 preferentemente en 'Lys-284' que involucra poliubiquitinación ligada a 'Lys-48' y parece estar involucrada en la regulación de la señalización de Akt al dirigir la Akt fosforilada a la degradación proteosomal . [14] Se propone que actúa preferentemente como una ligasa SUMO E3 a concentraciones fisiológicas. [5] Está anclada en la membrana mitocondrial externa . [6] Desempeña un papel en el control de la morfología mitocondrial . Promueve la fragmentación mitocondrial e influye en la localización mitocondrial. [5] [6] La función puede implicar su capacidad para sumoilar DNM1L . [5] Se ha observado que se desplaza entre las mitocondrias y los peroxisomas , donde también puede ayudar a regular la fisión de los peroxisomas. [6] Inhibe el crecimiento celular. [7] Cuando se sobreexpresa, activa JNK a través de MAP3K7 /TAK1 e induce la apoptosis dependiente de caspasa . [7] Participa en la modulación de la defensa inmunitaria innata contra los virus al inhibir la respuesta antiviral dependiente de DDX58 . Puede mediar la sumoilación de DDX58 e interrumpir su poliubiquitinación. [11] [13] También puede activar NF-κB para iniciar la señalización mitocondria- núcleo bajo estrés. [7]

Importancia clínica

Como se mencionó anteriormente, MUL1 codifica una enzima que se encuentra en la membrana mitocondrial externa , donde regula la morfología mitocondrial y la apoptosis . [5] [6] [7] Específicamente, esta enzima tiene funciones proapoptóticas.

Una célula apoptótica sufre cambios estructurales que incluyen encogimiento celular, formación de ampollas en la membrana plasmática, condensación nuclear y fragmentación del ADN y el núcleo . A esto le sigue la fragmentación en cuerpos apoptóticos que son eliminados rápidamente por los fagocitos , evitando así una respuesta inflamatoria . [15] Es un modo de muerte celular definido por cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares característicos. Primero se describió como una "necrosis por encogimiento", y luego este término fue reemplazado por apoptosis para enfatizar su papel opuesto a la mitosis en la cinética tisular. En etapas posteriores de la apoptosis, toda la célula se fragmenta, formando una serie de cuerpos apoptóticos delimitados por la membrana plasmática que contienen elementos nucleares o citoplasmáticos. La apariencia ultraestructural de la necrosis es bastante diferente, siendo las características principales la hinchazón mitocondrial, la ruptura de la membrana plasmática y la desintegración celular. La apoptosis ocurre en muchos procesos fisiológicos y patológicos . Desempeña un papel importante durante el desarrollo embrionario como muerte celular programada y acompaña una variedad de procesos involutivos normales en los que sirve como mecanismo para eliminar células "no deseadas".

Aunque MUL1 se expresa en gran medida en la mayoría de los tejidos humanos en condiciones normales, se ha descubierto que no está presente en las células cancerosas derivadas de pulmón , hígado , colon y riñón . Esta observación sugiere que el antiapoptótico MUL1 actúa como supresor tumoral y, por lo tanto, se encuentra inhibido en las células cancerosas. [7]

Los experimentos en sistemas de drosophila y mamíferos revelan que MUL1 se une a la mitofusina y la ubiquitina, lo que le permite regular indirectamente la vía PINK1/parkin. Por lo tanto, esta proteína puede rescatar los fenotipos que muestran los ratones knock out para PINK1 o parkin, lo que explica por qué solo se han observado sutiles cambios en la morfología mitocondrial o degeneración neuronal dopaminérgica. MUL1 es, por lo tanto, un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. [8]

Mul1 también ha sido implicado como un modulador de la señalización antiviral. [13] MUL1 se localiza en las mitocondrias donde interactúa con la señalización antiviral mitocondrial y cataliza las modificaciones postraduccionales de RIG-I que inhiben la señalización celular dependiente de RIG-I. En consecuencia, el agotamiento de MUL1 potencia la actividad del factor nuclear kappa B ( NF-κB ) y del interferón ( IFN ) β mediada por RIG-I. Además, el agotamiento de MUL1 potencia la respuesta antiviral y aumenta las citocinas proinflamatorias después del desafío con el ARN mimético poli I:C y el virus Sendai. Por lo tanto, se presenta que MUL1 es un nuevo regulador de la respuesta antiviral dependiente del receptor similar a RIG-I, que de otra manera funciona para limitar la inflamación . [13] Además, como regulador de la producción de interferón inducida por el virus y la inducción de citocinas proinflamatorias , MUL1 funciona a través de proteínas de señalización antiviral mitocondrial para inhibir la señalización inducida por RIG-1 y mediar la respuesta antiviral e inflamatoria de la célula. [13]

Interacciones

Se sabe que MUL1 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000090432 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000041241 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abcdef Braschi E, Zunino R, McBride HM (julio de 2009). "MAPL es una nueva ligasa SUMO E3 mitocondrial que regula la fisión mitocondrial". Informes EMBO . 10 (7): 748– 54. doi :10.1038/embor.2009.86. PMC 2727426 . PMID  19407830. 
  6. ^ abcdefg Neuspiel M, Schauss AC, Braschi E, Zunino R, Rippstein P, Rachubinski RA, Andrade-Navarro MA, McBride HM (enero de 2008). "El transporte seleccionado por carga desde las mitocondrias hasta los peroxisomas está mediado por transportadores vesiculares". Current Biology . 18 (2): 102– 8. Bibcode :2008CBio...18..102N. doi : 10.1016/j.cub.2007.12.038 . PMID  18207745. S2CID  10013752.
  7. ^ abcdefghijk Zhang B, Huang J, Li HL, Liu T, Wang YY, Waterman P, Mao AP, Xu LG, Zhai Z, Liu D, Marrack P, Shu HB (septiembre de 2008). "GIDE es una ubiquitina ligasa mitocondrial E3 que induce la apoptosis y ralentiza el crecimiento". Investigación celular . 18 (9): 900– 10. doi :10.1038/cr.2008.75. PMC 3156110 . PMID  18591963. 
  8. ^ abc Yun J, Puri R, Yang H, Lizzio MA, Wu C, Sheng ZH, Guo M (4 de junio de 2014). "MUL1 actúa en paralelo a la vía PINK1/parkin en la regulación de la mitofusina y compensa la pérdida de PINK1/parkin". eLife . 3 : e01958. doi : 10.7554/elife.01958 . PMC 4044952 . PMID  24898855. 
  9. ^ "Gen Entrez: MUL1 mitocondrial E3 ubiquitina proteína ligasa 1".
  10. ^ ab Li W, Bengtson MH, Ulbrich A, Matsuda A, Reddy VA, Orth A, Chanda SK, Batalov S, Joazeiro CA (23 de enero de 2008). "La anotación funcional y de todo el genoma de las ligasas de ubiquitina E3 humanas identifica a MULAN, una E3 mitocondrial que regula la dinámica y la señalización del orgánulo". PLOS ONE . ​​3 (1): e1487. Bibcode :2008PLoSO...3.1487L. doi : 10.1371/journal.pone.0001487 . PMC 2198940 . PMID  18213395. 
  11. ^ desde "Uniprot: Q969V5 - MUL1_HUMAN".
  12. ^ Kozlowski LP (21 de octubre de 2016). "IPC - Calculadora del punto isoeléctrico". Biology Direct . 11 (1): 55. doi : 10.1186/s13062-016-0159-9 . PMC 5075173 . PMID  27769290. 
  13. ^ abcdef Jenkins K, Khoo JJ, Sadler A, Piganis R, Wang D, Borg NA, Hjerrild K, Gould J, Thomas BJ, Nagley P, Hertzog PJ, Mansell A (abril de 2013). "MUL1 localizado mitocondrialmente es un nuevo modulador de la señalización antiviral". Inmunología y Biología Celular . 91 (4): 321– 30. doi :10.1038/icb.2013.7. PMID  23399697. S2CID  35192257.
  14. ^ Bae S, Kim SY, Jung JH, Yoon Y, Cha HJ, Lee H, Kim K, Kim J, An IS, Kim J, Um HD, Park IC, Lee SJ, Nam SY, Jin YW, Lee JH, An S (mayo de 2012). "Akt está regulada negativamente por la ligasa MULAN E3". Cell Research . 22 (5): 873– 85. doi :10.1038/cr.2012.38. PMC 3343661 . PMID  22410793. 
  15. ^ Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (agosto de 1972). "Apoptosis: un fenómeno biológico básico con amplias implicaciones en la cinética tisular". British Journal of Cancer . 26 (4): 239– 57. doi :10.1038/bjc.1972.33. PMC 2008650 . PMID  4561027. 
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