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MYO10

La miosina X , también conocida como MYO10 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MYO10 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Myo10 es una proteína motora basada en...

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La miosina X , también conocida como MYO10 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MYO10 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Myo10 es una proteína motora basada en actina que puede localizarse en las puntas de las protrusiones celulares en forma de dedo conocidas como filopodios . [ 9 ] [ 10 ] Myo10 se expresa ampliamente en los tejidos de mamíferos, aunque en niveles relativamente bajos. [ 8 ] Estudios con ratones knockout demuestran que Myo10 tiene funciones importantes en procesos embrionarios como el cierre del tubo neural y el desarrollo del ojo. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Myo10 también tiene funciones importantes en la invasión y el crecimiento del cáncer. [ 14 ] [ 15 ] [ 9 ] [ 12 ] [ 16 ] [ 17 ]

No debe confundirse Myo10 con Myh10 , que codifica la cadena pesada de la miosina de clase II conocida como miosina 2b no muscular.

Estructura y función

Diagrama de barras que ilustra las estructuras de dominio de la proteína Myo10 humana, tanto en su forma completa como sin cabeza. IQ indica los tres motivos IQ, cada uno de los cuales se une a una cadena ligera de calmodulina o similar. A los motivos IQ les sigue una región alfa-helicoidal compuesta por un segmento N-terminal que forma una única hélice alfa estable (SAH) y un segmento C-terminal que puede dimerizarse formando una hélice enrollada antiparalela (CC). Véase el texto para más información y referencias. Las posiciones aproximadas a lo largo de la secuencia de aminoácidos de los dominios principales se basan en: [ 8 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] (Diagrama cortesía de Joshua K. Zachariah y Richard E. Cheney).

El gen humano MYO10 abarca ~274 kb y se encuentra en el cromosoma 5, banda 5p15.1 (GRCh Ensembl versión 89). Produce un transcrito de ARN de longitud completa con 41 exones que codifican una cadena pesada MYO10 cuya secuencia deducida tiene 2058 aminoácidos y un peso molecular predicho de ~237 kDa. Al igual que muchas proteínas motoras, la proteína Myo10 de longitud completa puede considerarse que consta de una cabeza, un cuello y una cola. [ 8 ] [ 21 ] La cabeza N-terminal o dominio motor de miosina puede unirse a un filamento de actina, hidrolizar ATP y producir fuerza. [ 22 ] [ 23 ] El cuello o dominio de unión de la cadena ligera consta de 3 motivos IQ , y cada motivo IQ proporciona un sitio de unión para una molécula de calmodulina , una proteína de unión al calcio de ~16,5 kDa. [ 22 ] A diferencia de la mayoría de los sitios de unión de calmodulina, que solo se unen a la calmodulina en presencia de calcio, los motivos IQ en Myo10 pueden unirse a la calmodulina en ausencia de calcio. También se ha informado que los motivos IQ de Myo10 se unen a CALML3 , una proteína similar a la calmodulina expresada en células epiteliales, por lo que CALML3 puede servir como una cadena ligera de Myo10 en lugar de la calmodulina en algunas situaciones. [ 24 ] La cola de Myo10 comienza con una región alfa-helicoidal cuya porción proximal forma una única hélice alfa estable (dominio SAH) que alarga el brazo de palanca formado por el dominio del cuello. [ 25 ] [ 26 ] La porción distal de la región alfa-helicoidal puede autoasociarse con una Kd de ~0,6 μM para formar una hélice enrollada antiparalela , lo que permite que dos cadenas pesadas de Myo10 formen un dímero antiparalelo, una estructura única entre las miosinas conocidas. [ 26 ] [ 27 ]

Vídeo de una superposición de fluorescencia sobre una imagen de contraste de interferencia diferencial (DIC) de una línea celular HeLa S3 (cáncer de cuello uterino) que expresa GFP-Myo10. Las células se transfectaron durante la noche con GFP-Myo10 (verde) mediante el reactivo Lipofectamine 3000. Se observa que Myo10 se desplaza a lo largo del eje de los filopodios y las fibras de retracción, localizándose en sus extremos y persistiendo o retrayéndose hacia el interior de la célula mediante flujo retrógrado. (Vídeo cortesía de Gabriel Offenback)

La cola de Myo10 incluye varias regiones además del SAH y la hélice enrollada. Estas incluyen una región con 3 secuencias PEST , secuencias enriquecidas en los aminoácidos prolina (P), glutamina (E), serina (S) y treonina (T), que a menudo se asocian con la escisión por proteasas como la calpaína . [ 8 ] La cola de Myo10 es única entre las miosinas conocidas por contener 3 dominios PH (dominio de homología de pleckstrina), un dominio que a menudo participa en la unión a membranas. La secuencia del primer dominio PH de Myo10 es algo inusual, ya que está dividida por la presencia de un bucle de superficie que contiene el segundo dominio PH. [ 8 ] [ 19 ] El segundo dominio PH se une al importante lípido de señalización fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato [PI(3,4,5)P 3 ] y en algunas situaciones se ha informado que se une al fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato [PI(4,5)P 2 ]. [ 28 ] [ 19 ] [ 29 ] Se cree que los 3 dominios PH de Myo10 trabajan juntos para reclutarlo a la membrana plasmática. La cola de Myo10 termina en un supramódulo que consta de un dominio MyTH4 (Homología de la cola de miosina 4) y un dominio FERM (banda 4.1, Ezrin, Radixin, Moesin). [ 18 ] [ 20 ] El dominio MyTH4 de Myo10 puede unirse a microtúbulos con una afinidad reportada de ~0,24 uM y le da a Myo10 de longitud completa la importante capacidad de unir un filamento de actina unido por su cabeza a un microtúbulo unido por su cola. [ 30 ] [ 18 ] [ 31 ] El dominio FERM de Myo10 puede unirse a los dominios citoplasmáticos de varias β- integrinas , una clase importante de receptor de adhesión celular, y a los dominios citoplasmáticos de los receptores de netrina Deleted in Colorectal Cancer ( DCC ) y neogenina ( Neo1 ). [ 32 ] [ 33 ] Aunque la proteína Myo10 de longitud completa parece expresarse en niveles relativamente bajos, se puede detectar en la mayoría de los tejidos de mamíferos, incluidos el cerebro, los testículos, el riñón, el pulmón, el estómago y el páncreas. [ 8 ]

La cadena pesada nativa de longitud completa de Myo10 puede existir como un monómero con 3 cadenas ligeras de calmodulina/similares a la calmodulina o como un dímero antiparalelo con 6 cadenas ligeras de calmodulina/similares a la calmodulina. Un dímero antiparalelo de Myo10 con las 6 cadenas ligeras tendría, por lo tanto, 8 subunidades y un peso molecular nativo de ~574 kDa. Es importante destacar que la cola en un monómero de Myo10 puede plegarse sobre la cabeza para inhibir la actividad motora de la cabeza. [ 29 ] Se hipotetiza que los aumentos en los niveles de PI(3,4,5)P 3 de la membrana plasmática  reclutan monómeros de Myo10 a la membrana plasmática a través de sus dominios PH, activando su actividad motora y aumentando su concentración local, lo que lleva a la formación de dímeros antiparalelos activos que son capaces de moverse a lo largo de los filamentos de actina. Myo10, como todas las miosinas conocidas excepto Myo6 , se mueve hacia el extremo barbado del filamento de actina. [ 34 ] Myo10 es capaz de hidrolizar ~10-20 ATP/s por cabeza y se ha informado que genera movimiento a velocidades de ~300-1500  nm/s. [ 23 ] [ 27 ] Estudios de molécula única muestran que los dímeros nativos de Myo10 pueden dar pasos de hasta ~55  nm, que se encuentran entre los pasos más grandes informados para una proteína motora. [ 27 ] El gran tamaño del paso de Myo10 se debe en parte al largo brazo de palanca formado por su dominio del cuello y hélice alfa estable, y en parte debido al notablemente grande balanceo de ~120° que el brazo de palanca de Myo10 experimenta durante su golpe de fuerza. [ 27 ] Hay mucho interés en los mecanismos que dirigen Myo10 a los haces de actina filopodiales, y en la capacidad de Myo10 de pasar de un filamento de actina en un haz a otro. [ 35 ] [ 27 ] [ 36 ] Además de la Myo10 de longitud completa descrita anteriormente, el uso de sitios de inicio de transcripción alternativos ubicados en el intrón 19-20 del transcrito de longitud completa da como resultado la producción de transcritos de Myo10 "sin cabeza" que carecen de la mayor parte del dominio de la cabeza de miosina, pero incluyen el resto de la cadena pesada de Myo10. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] Se predice que los principales transcritos sin cabeza en humanos incluyen los exones 20-41 de la MYO10 de longitud completa y el inicio de la traducción en M644 daría como resultado una proteína sin cabeza de 1415 aminoácidos con un peso molecular predicho de ~163 kDa que sería idéntico a los aminoácidos 644-2058 de la MYO10 de longitud completa. [ 37 ]Debido a que Myo10 sin cabeza carece de la mayor parte del dominio de la cabeza, carece de actividad motora, pero conserva todos los demás dominios de Myo10 y, por lo tanto, se espera que conserve la capacidad de unirse a las cadenas ligeras de la superfamilia de la calmodulina, a las membranas que contienen PI(3,4,5)P 3 o PI(4,5)P 3 , a los microtúbulos y a las proteínas que se unen a la cola de Myo10, como DCC, neogenina y β-integrinas. Se ha planteado la hipótesis de que Myo10 sin cabeza actúa como una proteína andamiaje para sus diversos socios de unión y/o como un dominante negativo "natural" que puede inhibir las acciones de Myo10 de longitud completa. [ 37 ] [ 38 ]

Relaciones evolutivas

Myo10 es un miembro de un grupo evolutivamente antiguo de miosinas cuyas colas contienen dominios MyTH4-FERM y que han demostrado tener funciones importantes en protrusiones celulares basadas en haces de actina como filopodios, microvellosidades y estereocilios del oído interno . [ 40 ] [ 41 ] El moho mucilaginoso Dictyostelium expresa una miosina MyTH4-FERM conocida como miosina-7 que está involucrada en la formación de filopodios y tiene 2 supramódulos MyTH4-FERM pero no dominios PH. [ 40 ] Myo10 parece haberse originado a partir de una proteína ancestral similar a la miosina-7 hace aproximadamente mil millones de años por varios cambios que incluyen la pérdida de 1 supramódulo MyTH4-FERM y la adición de 3 dominios PH. Un gen Myo10 está presente en organismos que van desde filozoos y coanoflagelados (los grupos de protozoos más estrechamente relacionados con los animales multicelulares) hasta humanos. [ 40 ] Myo10 se perdió en los linajes de invertebrados que conducen a organismos como las moscas de la fruta y los nematodos, aunque estos linajes expresan otras miosinas MyTH4-FERM como la miosina-7. Los humanos expresan 3 miosinas MyTH4-FERM además de Myo10: MYO7A , el gen que está mutado en la sordoceguera del síndrome de Usher 1b; MYO7B, un componente de un complejo de adhesión en las puntas de las microvellosidades; y MYO15A , una miosina que se localiza en las puntas de los estereocilios del oído interno y que está mutada en la sordera DFNB3. [ 41 ] Los dominios de cabeza de las otras miosinas MyTH4-FERM expresadas en humanos exhiben como máximo un 45% de identidad de secuencia de aminoácidos general con Myo10 y sus dominios de cola contienen cada uno 2 dominios MyTH4-FERM en lugar de los 3 dominios PH y 1 dominio MyTH4-FERM en Myo10. [ 8 ] [ 41 ]

Función celular

Una célula CAD (una línea celular neuronal) que expresa GFP-Myo10 (verde) se tiñó para visualizar los filamentos de actina (rojo), que son finas prolongaciones celulares conocidas como filopodios. La sobreexpresión de Myo10 induce la formación de un gran número de filopodios y es responsable de la cantidad inusualmente alta de filopodios en esta célula. (Imagen cortesía de Aurea D. Sousa y Richard E. Cheney)

Myo10 puede localizarse en las puntas de los filopodios, una propiedad de la que carecen la mayoría de las demás miosinas. Cuando Myo10 se marcó con proteína fluorescente verde (GFP) y se expresó en células, se observaron pequeños puntos de GFP-Myo10 moviéndose hacia adelante dentro de los filopodios hacia la punta a velocidades de ~100  nm/s. [ 42 ] La obtención de imágenes con sensibilidad de molécula única reveló movimientos similares de dímeros individuales de Myo10 a velocidades de ~600-1400  nm/s. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] GFP-Myo10 también se mueve hacia atrás en los filopodios a velocidades de flujo retrógrado de ~15  nm/s. Estas observaciones llevaron a la hipótesis de que las moléculas de Myo10 utilizan su actividad motora para moverse rápidamente hacia adelante a lo largo de los filamentos de actina de los filopodios y pueden unirse a los filamentos de actina de los filopodios para ser transportadas lentamente hacia atrás por el flujo retrógrado de actina. [ 42 ] Esta "motilidad intrafilopodial" de Myo10 ha llevado a sugerir que Myo10 funciona como una proteína motora para transportar cargas dentro de los filopodios. Myo10 también tiene funciones importantes en la formación y/o estabilización de filopodios, con la sobreexpresión de Myo10 aumentando el número y la longitud de filopodios, mientras que la reducción o eliminación de Myo10 disminuye los filopodios. [ 42 ] [ 46 ] [ 47 ] Myo10 también tiene funciones importantes en la división celular , particularmente en la orientación del huso mitótico . [ 30 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] Myo10 también es necesario para agrupar el exceso de centrosomas que son un sello distintivo de las células cancerosas, [ 49 ] un proceso de gran interés porque las células cancerosas necesitan agrupar sus centrosomas para dividirse con éxito.

Papel en la enfermedad

La creciente evidencia demuestra que Myo10 tiene funciones importantes en el cáncer. [ 9 ] Además de su función en la agrupación de los centrosomas en exceso de las células cancerosas, [ 49 ] Myo10 es un componente clave de los invadopodios , protrusiones relacionadas con los filopodios que las células cancerosas utilizan para invadir su entorno. [ 51 ] También se ha informado que varios microARN que suprimen la invasión de células cancerosas actúan en parte al dirigirse al ARNm de Myo10. [ 52 ] [ 53 ] Se ha informado que la eliminación o el silenciamiento de Myo10 suprime la invasión o la propagación de células cancerosas en modelos experimentales de cáncer de mama, [ 14 ] [ 15 ] cáncer de pulmón, [ 17 ] y glioma , [ 16 ] donde la eliminación de Myo10 también aumentó la eficacia de un agente quimioterapéutico que de otro modo sería ineficaz. Estos resultados, además de la investigación que muestra que la eliminación de Myo10 aumentó el tiempo de supervivencia en un 260% en un modelo de ratón de melanoma , [ 12 ] hacen de Myo10 un objetivo potencial contra el cáncer.

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