Macroglobulin

Las macroglobulinas son proteínas globulares grandes y se encuentran en la sangre y otros fluidos corporales. Varios procesos fisiológicos, incluyendo la inmunidad , la coagulación y el transporte químico , dependen de estas proteínas. Una macroglobulina es una globulina plasmática de alto peso molecular . ^{[ 1 ]} Los niveles elevados de macroglobulinas ( macroglobulinemia ) pueden causar manifestaciones de exceso de viscosidad sanguínea (como es el caso de los anticuerpos IgM en la macroglobulinemia de Waldenström ) y/o precipitar dentro de los vasos sanguíneos cuando baja la temperatura (como en la crioglobulinemia ). Otras macroglobulinas incluyen la α ₂ -macroglobulina , que está elevada en el síndrome nefrótico , la diabetes , las quemaduras graves y otras afecciones, mientras que una deficiencia está asociada con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica .

Las macroglobulinas tienen un peso molecular que oscila entre 400.000 y 720.000 daltons. Están formadas por cuatro subunidades distintas , cada una con múltiples dominios. Los enlaces disulfuro y las interacciones no covalentes permiten que las subunidades permanezcan unidas. Un átomo de zinc también ocupa una posición en cada subunidad, lo que contribuye a mantener la estabilidad de los tetrámeros . Los tetrámeros de macroglobulina pueden disociarse irreversiblemente en dímeros mediante iones metálicos, así como por sustancias caotrópicas como la urea y el clorhidrato de guanidina . A pesar de tener una estructura similar a la de las inmunoglobulinas (Ig), las macroglobulinas presentan una conformación distintiva en forma de Y. Una secuencia de 16 aminoácidos en el extremo C-terminal de cada subunidad proporciona un sitio de unión hidrofóbico y altamente polar que puede unirse a cualquier molécula estéricamente accesible.

Existen cuatro tipos principales de macroglobulinas: macroglobulina alfa-2 , macroglobulina beta-2 , proteína plasmática asociada al embarazo A y proteína de unión al componente C4 del complemento . La macroglobulina alfa-2 es la más estudiada. Es un componente plasmático importante con una masa molecular de 820 kDa, aproximadamente 300  mg/100 ml y alrededor del 10 % de carbohidratos en 31 glicanos. La macroglobulina alfa-2 es una proteína tetramérica, lo que significa que está compuesta principalmente por cuatro subunidades idénticas. Estas subunidades contienen 1451 residuos de aminoácidos. Cada subunidad posee varios dominios, entre los que se incluyen una región de unión que puede interactuar con diferentes receptores de superficie en las células y proteasas, y un dominio de unión al receptor. La macroglobulina alfa-2 es importante en la regulación de la actividad de las proteasas en la sangre. No se conocen estructuras completas de oligosacáridos . La alfa-2 macroglobulina es también la molécula no inmunoglobulina más grande que se encuentra entre las diversas proteínas altamente abundantes en la circulación sanguínea periférica. ^{[ 2 ]}

Las células endoteliales y los hepatocitos interactúan entre sí para producir alfa-2 macroglobulina, que se localiza principalmente en el hígado. La alfa-2 macroglobulina puede inhibir una amplia gama de serina, treonina, citocinas proinflamatorias y metaloproteasas. Además, puede activar diversos genes necesarios para la oncogénesis celular , la aterosclerosis y la proliferación / hipertrofia .

En el plasma y los tejidos de los vertebrados , la alfa-2-macroglobulina y proteínas similares actúan como barreras defensivas humorales contra patógenos al unirse a péptidos y partículas del huésped o extrañas. La alfa-2-macroglobulina humana puede facilitar la captura inversa o irreversible de proteínas con múltiples actividades biológicas a través de sitios reactivos generados por moléculas activadas, como sitios de entrecruzamiento de transglutaminasa , tioésteres y sitios de zinc de alta afinidad . El hecho de que la alfa-2-macroglobulina interactúe y engulla prácticamente cualquier proteinasa con la que se encuentre, ya sea nativa o extraña, sugiere que se le ha asignado un papel especial como "inhibidor de panproteinasas". Posteriormente, la activación de la alfa-2-macroglobulina crea sitios de unión de novo que se utilizan para facilitar y organizar el establecimiento de complejos con citocinas y otros péptidos. La interrelación física directa de las citocinas con la alfa-2-macroglobulina activada en cultivos celulares sugiere que tiene una función como modulador de la respuesta biológica.

Los primeros miembros conocidos de la familia de proteínas macroglobulinas surgieron hace aproximadamente 500-700 millones de años. Actualmente, se han identificado miembros de la familia macroglobulina en crustáceos , moluscos , peces , anfibios , reptiles , garrapatas , insectos , aves y mamíferos . La sangre de algunas especies muestra que múltiples miembros de la familia macroglobulina tienen diferentes pesos moleculares y funciones parcialmente redundantes. Hoy en día, la macroglobulina se puede encontrar como monómeros , dímeros o tetrámeros en una amplia gama de especies. Cada componente proteico se caracteriza por tener una "trampa" compuesta por un tioéter cíclico en la parte inferior y una región hidrofóbica considerable . Cada representación puede llevar a cabo diversas tareas reguladoras, ya que se pueden formar complejos con diversas sustancias químicas reguladoras mediante interacciones covalentes o hidrofóbicas. La familia de proteínas macroglobulinas puede considerarse la principal macromolécula reguladora de los fluidos corporales de los organismos debido a su larga historia evolutiva, amplia distribución, preservación inherente y variedad de funciones reguladoras. Los mamíferos presentan el mayor crecimiento de la familia de la alfa-2 macroglobulina. Un estudio en ratas resulta particularmente interesante, ya que la alfa-2 macroglobulina predominante en estos animales difiere de la alfa-2 macroglobulina humana al poseer un enlace sulfuro adicional dentro de la subunidad; como resultado, está compuesta por ocho subunidades. Dos macroglobulinas con cualidades idénticas aparecen por primera vez en peces, cuya alfa-2 macroglobulina se presenta en forma de tetrámeros, una de las cuales se encuentra exclusivamente en la sangre y la otra únicamente en los huevos. Esto se explica por la divergencia del ancestro del gen y la vinculación directa del gen de la alfa-2 macroglobulina del huevo con el proceso reproductivo, que requiere la movilización de componentes proliferativos. Cabe destacar que las proteínas del sistema del complemento aparecieron por primera vez en peces y son estructural y funcionalmente idénticas a las proteínas humanas relacionadas. ^{[ 3 ]}

La macroglobulinemia de Waldenström es una enfermedad lenta y silenciosa que generalmente se desarrolla cuando una persona tiene alrededor de 65 años o más, es hombre, tiene antecedentes familiares de linfoma y es caucásico. ^{[ 4 ]} La afección se llama macroglobulinemia de Waldenström porque las células anormales generan niveles excesivos de IgM, que es la proteína inmunoglobulina más grande, y también es una de las causas de la afección. Curiosamente, algunas personas afectadas presentarán estos niveles elevados de IgM y células linfoplasmocíticas pero no mostrarán síntomas de la enfermedad; en estas personas, la enfermedad generalmente se descubre por casualidad después de un análisis de sangre realizado por una razón médica completamente diferente. La macroglobulinemia de Waldenström latente es el diagnóstico para estas personas que se presentan asintomáticas . Antes de que una persona con la enfermedad presente signos y síntomas observables, pueden pasar muchos años. La macroglobulinemia de Waldenström es un cáncer poco común de las células sanguíneas que se distingue por la proliferación de glóbulos blancos anormales dentro de la médula ósea . Estas células aberrantes se asemejan tanto a las células B, que son glóbulos blancos, también conocidos como linfocitos , como a las células plasmáticas , que son células B que han experimentado un desarrollo secundario. El término "células linfoplasmocíticas" se refiere a estas células irregulares que presentan características tanto de linfocitos como de células plasmáticas. La macroglobulinemia de Waldenström se clasifica como un linfoma linfoplasmocítico debido a la presencia de estas células. ^{[ 5 ]}

• Macroglobulinas en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.