Paquigiria

Diversos grados de intensidad y localización de la epilepsia se asocian con malformaciones del desarrollo cortical. Los investigadores sugieren que aproximadamente el 40 % de los niños diagnosticados con epilepsia resistente a los fármacos presentan algún grado de malformación cortical. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

La lisencefalia (a la que la paquigiria está más estrechamente vinculada) se asocia con retraso mental grave , epilepsia y discapacidad motora . Dos características de la lisencefalia son la ausencia de circunvoluciones ( agiria ) y la disminución de su presencia (paquigiria). ^{[ 2 ]} Los tipos de crisis epilépticas asociadas con la lisencefalia incluyen:

• espasmos persistentes
• crisis focales
• convulsiones tónicas
• convulsiones atípicas
• crisis atónicas ^{[ 1 ]}

Otros posibles síntomas de lisencefalia incluyen telecanto , estropia , hipertelorismo , diversos grados de discapacidad intelectual, hipoplasia cerebelosa , aplasia del cuerpo calloso y disminución del tono muscular y los reflejos tendinosos. ^{[ 3 ]} Más del 90% de los niños afectados por lisencefalia presentan convulsiones. ^{[ 2 ]}

Los pacientes con heterotopia de banda subcortical (otro trastorno asociado con paquigiria) suelen tener síntomas más leves y su función cognitiva está estrechamente relacionada con el grosor de la banda subcortical y el grado de paquigiria presente. ^{[ 2 ]}

La migración neuronal normal implica el desarrollo de seis capas corticales, cada una de las cuales realiza funciones distintas. ^{[ 2 ]}

El desarrollo cerebral normal se produce en tres etapas dinámicas y superpuestas:

• primera etapa: las células madre proliferan y se diferencian en neuronas o células gliales dentro del prosencéfalo y las zonas ventricular y subventricular que recubren la cavidad cerebral;
• En los seres humanos, esta etapa dura desde las semanas 5-6 hasta las 16-20 de gestación;
• segunda etapa: migración desde el origen de forma radial a lo largo de las fibras gliales desde la región periventricular de las eminencias ganglionares hacia la superficie pial ;
  • Las generaciones se asientan en un patrón dentro de la placa cortical durante esta etapa;
  • En los seres humanos, esta etapa dura desde las semanas 6-7 hasta las 20-24 de gestación;
• tercera etapa: apoptosis y sinaptogénesis dentro de las seis capas corticales para desarrollar una organización cortical correcta;
  • En los seres humanos, esta etapa dura desde la semana 16 de gestación hasta mucho después del nacimiento. ^{[ 2 ]}

La mayoría de los tipos de migración neuronal incompleta hacia la corteza ocurren durante el tercer y cuarto mes de gestación. ^{[ 4 ]} La migración anormal de las neuronas hace que no alcancen sus destinos finales adecuados, lo que resulta en la falta de formación de los surcos y circunvoluciones. ^{[ 2 ]}

La etapa del desarrollo cortical en la que se detiene la migración está directamente relacionada con el nivel de malposición estructural. ^{[ 1 ]}

Una de las etapas más críticas del desarrollo cerebral es cuando las neuronas posmitóticas migran desde la zona ventricular para formar la placa cortical. ^{[ 6 ]} La migración detenida hacia la última parte del desarrollo generalmente restringe la posición celular anormal al nivel de la corteza. ^{[ 1 ]}

Se han aislado varias mutaciones genéticas y se han vinculado a malformaciones específicas de la corteza cerebral. ^{[ 1 ]} Entre los genes que se ha demostrado que causan lisencefalia se incluyen genes autosómicos y ligados al cromosoma X. ^{[ 3 ]} A continuación, se analizan las mutaciones de los genes LIS1 o DCX, ya que son las que se vinculan con mayor frecuencia a trastornos de la migración neuronal, como la lisencefalia-paquigiria y la heterotopia subcortical en banda. ^{[ 2 ]}

LIS1 es responsable de la forma autosómica de lisencefalia. ^{[ 2 ]} Las mutaciones del gen LIS1 están asociadas con aproximadamente el 80% de los afectados por lisencefalia. ^{[ 5 ]} LIS1 fue el primer gen humano de migración neuronal en ser clonado. Es responsable de codificar la subunidad alfa de la isoforma intracelular Ib de la acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas. Está ubicado en el cromosoma 17p13.3 y tiene 11 exones con una región codificante de 1233 pb. La proteína LIS1 parece interactuar con la tubulina para suprimir la dinámica de los microtúbulos. La proteína está altamente conservada y los estudios han demostrado que participa en la nucleocinesis mediada por dineína citoplasmática, la translocación somática, la motilidad celular, la mitosis y la segregación cromosómica. ^{[ 6 ]} LIS1 codifica una proteína de 45 kDa llamada PAFAH1B1 que contiene siete repeticiones WD40 necesarias para la migración neuronal adecuada. ^{[ 5 ]} El gen LIS1 codifica una proteína similar a la subunidad β de las proteínas G responsables de degradar el factor activador de plaquetas (PAF) lipídico bioactivo. ^{[ 2 ]} Esto lleva a teorías de que LIS1 podría ejercer su efecto en la migración a través de microtúbulos. Concentraciones específicas de PAF pueden ser necesarias para una migración neuronal óptima al influir en las propiedades de adhesión de la morfología celular. Estudios han demostrado que la adición de PAF o la inhibición de la acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas (PAF-AH) disminuye la migración de células granulares cerebelosas in vitro . La adición de PAF a células del hipocampo ha mostrado colapso del cono de crecimiento y retracción de neuritas. Los ratones homocigotos nulos knockout de LIS1 mueren durante la embriogénesis y los ratones heterocigotos sobreviven con migración neuronal retardada confirmada por ensayos de migración celular in vitro e in vivo . ^{[ 5 ]} La mayoría de los casos de lisencefalia están asociados con deleciones de mutaciones del gen LIS1 y los resultados suelen ser más graves en las regiones posteriores del cerebro. ^{[ 2 ]}

Un estudio demostró que, en un grupo aislado de pacientes con lisencefalia, el 40 % se debía a una deleción del gen LIS1 y otro 25 % a una mutación intragénica del mismo. Los pacientes con mutaciones de cambio de sentido suelen presentar síntomas menos graves, paquigiria y casos raros de heterotopia subcortical en banda. Las mutaciones truncadas (acortadas) del gen LIS1 tienden a causar lisencefalia grave. ^{[ 2 ]}

Las mutaciones de la doblecortina (DCX o XLIS) son responsables de trastornos ligados al cromosoma X. ^{[ 2 ]} Mientras que las mutaciones de LIS1 tienden a causar malformaciones graves en el cerebro posterior, las mutaciones de DCX concentran gran parte de su destrucción en malformaciones anteriores y están vinculadas a lisencefalia en varones y heterotopias de banda subcortical en mujeres. ^{[ 2 ] [ 5 ]} Las mujeres con mutaciones de DCX tienden a tener una heterotopia de banda subcortical con predominio anterior y paquigiria. ^{[ 1 ] [ 2 ]} DCX fue el primer gen conocido que causa lisencefalia ligada al cromosoma X y heterotopia de banda subcortical. Se encuentra en el cromosoma Xq22.3-q23 y tiene nueve exones que codifican 360 proteínas. DCX se expresa exclusivamente en el cerebro fetal. ^{[ 6 ]}

La parálisis cerebral espástica es, con mucho, el tipo más común, presentándose en el 70-80% de todos los casos. Además, la parálisis cerebral espástica acompaña a alguno de los otros tipos en el 30% de los casos. Las personas con este tipo presentan hipertonía y una afección neuromuscular derivada de un daño en el tracto corticoespinal o la corteza motora que afecta la capacidad del sistema nervioso para recibir ácido gamma-aminobutírico en las áreas afectadas por la discapacidad. La parálisis cerebral espástica se clasifica además según su topografía, dependiendo de la región del cuerpo afectada; estas incluyen:

Hemiplejía espástica (un lado afectado). Generalmente, una lesión en los nervios musculares controlados por el lado izquierdo del cerebro causará un déficit en el lado derecho del cuerpo, y viceversa. Por lo general, las personas que tienen hemiplejía espástica son las más ambulatorias, aunque generalmente tienen equino dinámico en el lado afectado y se les prescriben principalmente ortesis de tobillo-pie para prevenir dicho equino.[11] Diplejía espástica (las extremidades inferiores están afectadas con poca o ninguna espasticidad en la parte superior del cuerpo). La forma más común de las formas espásticas. La mayoría de las personas con diplejía espástica son completamente ambulatorias y tienen una marcha en tijera. Las rodillas y las caderas flexionadas en diversos grados son comunes. Los problemas de cadera, las luxaciones y, en tres cuartas partes de los dipléjicos espásticos, también estrabismo (ojos bizcos), pueden estar presentes también. Además, estas personas a menudo son miopes. La inteligencia de una persona con diplejía espástica no se ve afectada por la condición. Tetraplejía espástica (las cuatro extremidades afectadas por igual). Las personas con cuadriplejia espástica son las menos propensas a caminar, o si pueden, a querer hacerlo, debido a la rigidez muscular y al gran esfuerzo que esto implica. Algunos niños con cuadriplejia también presentan temblores hemipléjicos, un movimiento incontrolable que afecta a las extremidades de un lado del cuerpo y dificulta el movimiento normal. En ocasiones, se utilizan términos como monoplejia, paraplejia, triplegia y pentaplejia para referirse a manifestaciones específicas de la espasticidad.

El grado de malformación de la corteza cerebral causada por mutaciones genéticas se clasifica según el grado de malposición y la extensión de la diferenciación defectuosa de la sustancia gris. ^{[ 1 ]}

Los trastornos de la migración neuronal generalmente se clasifican en tres grupos:

• lisencefalia/heterotopia de banda subcortical
• guijarro
• heterotopías 'otras' ^{[ 3 ]}

Los otros tipos se asocian con agenesia del cuerpo calloso o hipoplasia cerebelosa, mientras que las lisencefalias en empedrado se asocian con trastornos oculares y musculares. ^{[ 3 ]}

La lisencefalia clásica, también conocida como agiria-paquigiria generalizada o de tipo I, es una malformación cerebral grave caracterizada por una superficie cerebral lisa,  una corteza anormalmente gruesa (10-20 mm) con cuatro capas, heterotopia neuronal generalizada, ventrículos agrandados y agenesia o malformación del cuerpo calloso. ^{[ 4 ] [ 6 ]} La lisencefalia clásica puede variar desde agiria hasta paquigiria regional y suele estar presente junto con heterotopia subcortical en banda (conocida como "doble corteza" para describir las bandas circunferenciales de neuronas heterotópicas ubicadas debajo de la corteza). ^{[ 6 ]} La heterotopia subcortical en banda es una malformación ligeramente diferente de la lisencefalia que ahora se clasifica dentro del espectro de agiria-paquigiria en banda porque consiste en un patrón de circunvoluciones consistente con amplias convoluciones y un mayor grosor cortical. ^{[ 1 ]} El esquema de clasificación establecido para la lisencefalia se basa en la gravedad (grados 1-6) y el gradiente. ^{[ 5 ]}

• Grado 1: agiria generalizada
• Grado 2: grado variable de agiria
• Grado 3: grado variable de paquigiria
• Grado 4: paquigiria generalizada
• Grado 5: paquigiria mixta y heterotopia en banda subcortical
• Grado 6: heterotopia de banda subcortical aislada
• Gradiente 'a': gradiente de posterior a anterior
• Gradiente 'b': gradiente de anterior a posterior ^{[ 5 ]}

Los grados 1 y 4 son muy raros. El grado 2 se observa en niños con síndrome de Miller-Dieker (una combinación de lisencefalia con rasgos faciales dismórficos, anomalías viscerales y polidactilia). La lisencefalia más común observada, que consiste en paquigiria frontotemporal y agiria posterior, es de grado 3. ^{[ 4 ]} Otra malformación que merece mención por su conexión con la paquigiria es la polimicrogiria . La polimicrogiria se caracteriza por muchas circunvoluciones pequeñas separadas por surcos poco profundos, corteza ligeramente delgada, heterotopia neuronal y ventrículo agrandado, y a menudo se superpone a la paquigiria. ^{[ 4 ]}