Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

metaloproteinasa de matriz

Las metaloproteinasas de matriz ( MMP ), también conocidas como metalopeptidasas de matriz o matricinas , son metaloproteinasas que son endopeptidasas dependientes de calcio que...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Las metaloproteinasas de matriz ( MMP ), también conocidas como metalopeptidasas de matriz o matricinas , son metaloproteinasas que son endopeptidasas dependientes de calcio que contienen zinc ; [ 1 ] otros miembros de la familia son las adamalisinas , las serralisinas y las astacinas . Las MMP pertenecen a una familia más grande de proteasas conocida como la superfamilia de las metzincinas . [ 2 ]

En conjunto, estas enzimas son capaces de degradar todo tipo de proteínas de la matriz extracelular , pero también pueden procesar varias moléculas bioactivas . Se sabe que participan en la escisión de receptores de la superficie celular , la liberación de ligandos apoptóticos (como el ligando FAS ) y la inactivación de quimiocinas / citoquinas . [ 3 ] También se cree que las MMP desempeñan un papel importante en comportamientos celulares como la proliferación celular , la migración ( adhesión /dispersión), la diferenciación , la angiogénesis , la apoptosis y la defensa del huésped .

Se describieron por primera vez en vertebrados en 1962, [ 4 ] incluyendo humanos, pero desde entonces se han encontrado en invertebrados y plantas. Se distinguen de otras endopeptidasas por su dependencia de iones metálicos como cofactores , su capacidad para degradar la matriz extracelular y su secuencia de ADN evolutiva específica .

Historia

Las MMP fueron descritas inicialmente por Jerome Gross y Charles Lapiere en 1962, quienes observaron actividad enzimática ( degradación de la triple hélice de colágeno ) durante la metamorfosis de la cola del renacuajo (al colocar la cola de un renacuajo en una placa de matriz de colágeno). [ 5 ] Por lo tanto, la enzima fue denominada colagenasa intersticial ( MMP-1 ).

Más tarde, se purificó a partir de piel humana (1968), [ 6 ] y se reconoció que se sintetizaba como un zimógeno . [ 7 ]

El "interruptor de cisteína" fue descrito en 1990. [ 8 ]

Estructura

Las MMP tienen una estructura de dominio común . Los tres dominios comunes son el propéptido, el dominio catalítico y el dominio C-terminal similar a la hemopexina , que está unido al dominio catalítico por una región de bisagra flexible. [ 2 ]

El propéptido

Las MMP se sintetizan inicialmente como zimógenos inactivos con un dominio propeptídico que debe eliminarse antes de que la enzima se active. El dominio propeptídico forma parte del "interruptor de cisteína". Este contiene un residuo de cisteína conservado que interactúa con el zinc en el sitio activo e impide la unión y la escisión del sustrato , manteniendo la enzima en una forma inactiva. En la mayoría de las MMP, el residuo de cisteína se encuentra en la secuencia conservada PRCGxPD. Algunas MMP tienen un sitio de escisión de prohormona convertasa (similar a Furin) como parte de este dominio, que, al ser escindido, activa la enzima. MMP-23A y MMP-23B incluyen un segmento transmembrana en este dominio. [ 9 ]

El dominio catalítico

Las estructuras cristalográficas de rayos X de varios dominios catalíticos de MMP han demostrado que este dominio es una esfera achatada de 35 x 30 x 30 Å (3,5  ×  3 x 3 nm ). El sitio activo es un surco de 20 Å (2  nm) que atraviesa el dominio catalítico. En la parte del dominio catalítico que forma el sitio activo, se encuentra un ion Zn²⁺ catalíticamente importante , al cual se unen tres residuos de histidina presentes en la secuencia conservada HExxHxxGxxH. Por lo tanto, esta secuencia constituye un motivo de unión al zinc.

Las gelatinasas , como la MMP-2 , incorporan módulos de fibronectina tipo II insertados inmediatamente antes en el motivo de unión al zinc en el dominio catalítico. [ 10 ]

La región de la bisagra

El dominio catalítico está conectado al dominio C-terminal mediante una región de bisagra o conector flexible. Esta región tiene una longitud de hasta 75 aminoácidos y no posee una estructura determinable.

El dominio C-terminal similar a la hemopexina

El dominio C-terminal similar a la hemopexina de MMP9 PDB 1itv

El dominio C-terminal tiene similitudes estructurales con la proteína sérica hemopexina . Posee una estructura de hélice β de cuatro aspas. Las estructuras de hélice β proporcionan una gran superficie plana que se cree que participa en las interacciones proteína-proteína . Esto determina la especificidad del sustrato y es el sitio de interacción con los TIMP ( inhibidores tisulares de las metaloproteinasas ). El dominio similar a la hemopexina está ausente en MMP-7 , MMP-23, MMP-26, y en plantas y nematodos . Las MMP unidas a la membrana (MT-MMP) están ancladas a la membrana plasmática a través de un dominio transmembrana o un dominio de anclaje GPI.

Mecanismo catalítico

Se han publicado tres mecanismos catalíticos.

  • En el primer mecanismo, Browner MF y colegas [ 11 ] propusieron el mecanismo de catálisis básica, llevado a cabo por el residuo de glutamato conservado y el ion Zn 2+ .
  • En el segundo mecanismo, el mecanismo de Matthews, Kester y Matthews [ 12 ] sugirieron una interacción entre una molécula de agua y el ion Zn 2+ durante la catálisis ácido-base .
  • En el tercer mecanismo, el mecanismo de Manzetti, Manzetti Sergio y colegas [ 13 ] proporcionaron evidencia de que una coordinación entre agua y zinc durante la catálisis era improbable, y sugirieron un tercer mecanismo en el que una histidina del motivo HExxHxxGxxH participa en la catálisis al permitir que el ion Zn²⁺ asuma un estado cuasi-pentacoordinado, a través de su disociación de él. En este estado, el ion Zn²⁺ está coordinado con los dos átomos de oxígeno del ácido glutámico catalítico, el átomo de oxígeno carbonílico del sustrato y los dos residuos de histidina, y puede polarizar el átomo de oxígeno del ácido glutámico, aproximar el enlace escindible e inducirlo a actuar como donador de electrones reversible. Esto forma un estado de transición de oxianión . En esta etapa, una molécula de agua actúa sobre el enlace escindible disociado y completa la hidrólisis del sustrato.

Clasificación

Clasificación funcional de las metaloproteinasas de matriz.

Los MMP se pueden subdividir de diferentes maneras.

Evolutivo

El uso de métodos bioinformáticos para comparar las secuencias primarias de las MMP sugiere las siguientes agrupaciones evolutivas de las MMP:

  • MMP-19
  • MMP 11, 14 , 15, 16 y 17
  • MMP-2 y MMP-9
  • Todos los demás MMP

El análisis de los dominios catalíticos de forma aislada sugiere que estos dominios evolucionaron aún más una vez que los grupos principales se diferenciaron, como también lo indican las especificidades de sustrato de las enzimas .

Funcional

Las agrupaciones más utilizadas (por los investigadores en biología de las MMP) se basan en parte en la evaluación histórica de la especificidad del sustrato de la MMP y en parte en su localización celular . Estos grupos son las colagenasas, las gelatinasas, las estromelisinas y las MMP de tipo membrana (MT-MMP).

  • Las colagenasas son capaces de degradar los colágenos fibrilares de triple hélice en fragmentos distintivos de 3/4 y 1/4. Estos colágenos son los componentes principales del hueso , el cartílago y la dentina , y las MMP son las únicas enzimas de mamíferos conocidas capaces de degradarlos. Las colagenasas son la n.° 1, la n.° 8, la n.° 13 y la n.° 18. Además, se ha demostrado que la n.° 14 también escinde el colágeno fibrilar , y hay evidencia de que la n.° 2 es capaz de colagenólisis. En MeSH , la lista actual de colagenasas incluye la n.° 1, la n.° 2, la n.° 8, la n.° 9 y la n.° 13. La colagenasa n.° 14 está presente en MeSH pero no aparece listada como colagenasa, mientras que la n.° 18 está ausente de MeSH.
  • Los principales sustratos de las gelatinasas son el colágeno tipo IV y la gelatina . Estas enzimas se distinguen por la presencia de un dominio adicional insertado en el dominio catalítico. Esta región de unión a la gelatina se ubica inmediatamente antes del motivo de unión al zinc y forma una unidad de plegamiento independiente que no altera la estructura del dominio catalítico. Las gelatinasas son la número 2 y la número 9.
  • Las estromelisinas presentan una amplia capacidad para escindir las proteínas de la matriz extracelular , pero son incapaces de escindir los colágenos fibrilares de triple hélice. Los tres miembros canónicos de este grupo son el n.° 3, el n.° 10 y el n.° 11.
  • Las seis MMP de tipo membrana ( n.° 14 , n.° 15, n.° 16, n.° 17, n.° 24 y n.° 25) tienen un sitio de escisión por furina en el propéptido, una característica que también comparte la n.° 11.

Sin embargo, cada vez resulta más evidente que estas divisiones son en cierto modo artificiales, ya que existen varios MMP que no encajan en ninguno de los grupos tradicionales.

Genes

Las metaloproteinasas de matriz se combinan con la metalotionina, una proteína fijadora de metales, ayudando así en el mecanismo de unión de metales.

Función

Las MMP desempeñan un papel importante en la remodelación tisular asociada a diversos procesos fisiológicos o patológicos, como la morfogénesis , la angiogénesis , la reparación tisular , la cirrosis , la artritis y la metástasis . Se cree que la MMP-2 y la MMP-9 son importantes en la metástasis. Se cree que la MMP-1 es importante en la artritis reumatoide y la osteoartritis. Datos recientes sugieren un papel activo de las MMP en la patogénesis de los aneurismas aórticos; el exceso de MMP degrada las proteínas estructurales de la pared aórtica. La desregulación del equilibrio entre las MMP y las TIMP también es característica de las enfermedades cardiovasculares agudas y crónicas. [ 15 ]

Las metaloproteinasas de matriz (MMP) en la cicatrización de heridas

Durante la cicatrización de heridas, las metaloproteinasas de matriz actúan como un equipo de limpieza, descomponiendo los tejidos viejos para dar paso a los nuevos. La MMP-8 de los neutrófilos interviene tempranamente para eliminar los residuos y acelerar la cicatrización general de la piel, mientras que la MMP-1 de las colagenasas mejora el movimiento de los queratinocitos a través de las fibras de colágeno, ayudando a iniciar la reparación tras la lesión. Posteriormente, la MMP-13 toma el relevo para reducir el tamaño de la herida e iniciar la reepitelización. El cierre más rápido se logra al unir los bordes de la herida. Mientras tanto, al activar la MMP-9 y dirigir a los queratinocitos a migrar hacia el espacio, las gelatinasas MMP-2 aceleran el proceso de cicatrización, mientras que la propia MMP-9 promueve la migración celular en toda la herida. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

En base a esto, las estromelisinas y otras MMP ajustan las etapas finales. La MMP-3 activa aún más la MMP-9 y ayuda en la contracción de la herida, previniendo la cicatrización o la deformación del tejido, mientras que la MMP-10, secretada por los queratinocitos en los bordes de la herida, apoya la remodelación. La función principal de la MMP-7 es la reepitelización, atravesando barreras como la elastina y la laminina, lo que permite que las nuevas células de la piel se extiendan, y la MMP-12 gestiona la angiogénesis mediante la producción de angiostatina, que controla el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, evitando su crecimiento excesivo. Estas MMP trabajan juntas para equilibrar la degradación y la reconstrucción, transformando el tejido dañado en tejido sano. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

Función de las MMP en las enfermedades

Cuando las MMP se desregulan, pueden hacer que las enfermedades se vuelvan más agresivas y empeorarlas en lugar de curarlas. Por ejemplo, los niveles elevados de MMP-1 liberan factores de crecimiento que potencian la metástasis del cáncer, y en las úlceras del pie diabético, ralentizan la cicatrización al degradar excesivamente los tejidos. Los niveles de MMP-8 aumentan en el asma, y ​​en la diabetes, incrementa la inflamación crónica. La MMP-13 provoca daño articular en la osteoartritis, mientras que los niveles de MMP-2 y MMP-9 se disparan en el cáncer colorrectal y las enfermedades cardíacas, realizando cambios anormales en las paredes de los vasos sanguíneos y causando fibrosis. La MMP-3 contribuye a la artritis reumatoide y a los problemas de columna, la MMP-10 afecta al crecimiento óseo, la MMP-7 aumenta en la aterosclerosis que obstruye las arterias, y la MMP-12 provoca una reacción exagerada de las células inmunitarias, causando inflamación grave. Básicamente, la actividad descontrolada de las MMP convierte herramientas útiles en problemáticas. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

Activación

activación mutua de MMP

Todas las MMP se sintetizan en forma latente (zimógeno). Se secretan como proenzimas y requieren activación extracelular. Pueden activarse in vitro mediante diversos mecanismos, como compuestos organomercuriales, agentes caotrópicos y otras proteasas.

inhibidores

Las MMP son inhibidas por inhibidores tisulares endógenos específicos de las metaloproteinasas (TIMP), que comprenden una familia de cuatro inhibidores de proteasas : TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4.

Las TIMP son pequeñas proteínas compuestas por dos partes: un dominio N-terminal (que es la parte principal inhibidora) y un dominio C-terminal. Además de detener las MMP, las TIMP también pueden realizar otras funciones, como unirse directamente a receptores en la superficie celular para la señalización. [ 26 ]

Existen cuatro TIMP principales:

  • TIMP-1 es producido por casi todas las células del cuerpo. Tiene mayor afinidad por MMP-9 y pro-MMP-9, pero no inhibe algunas de las MMP de tipo membrana (como MMP-14, MMP-16, MMP-18, MMP-19, MT1-MMP, MT2-MMP, MT3-MMP y MT5-MMP).
  • La proteína TIMP-2 está siempre presente en la mayoría de los tejidos; las células la producen constantemente y los factores de crecimiento no alteran mucho sus niveles.
  • La proteína TIMP-3 permanece en la matriz extracelular y se encuentra especialmente en las membranas basales de los ojos y los riñones.
  • TIMP-4 se produce principalmente en el corazón, los ovarios, los riñones, el páncreas, el colon, los testículos, el cerebro y el tejido adiposo. [ 27 ] [ 28 ]

Los inhibidores sintéticos generalmente contienen un grupo quelante que se une firmemente al átomo de zinc catalítico en el sitio activo de la MMP . Los grupos quelantes comunes incluyen hidroxamatos , carboxilatos , tioles y fosfinilos . Los hidroximatos son inhibidores particularmente potentes de las MMP y otras enzimas dependientes de zinc, debido a su quelación bidentada del átomo de zinc. Otros sustituyentes de estos inhibidores suelen diseñarse para interactuar con diversos sitios de unión en la MMP de interés, lo que hace que el inhibidor sea más o menos específico para determinadas MMP. [ 2 ]

Regulación de las MMP

En condiciones fisiológicas, las MMP se regulan en cinco niveles: transcripción; activación de precursores de zimógenos; interacción con componentes de la ECM; inhibición por TIMP; y absorción/eliminación regulada de proteasas activas del medio extracelular. La mayor parte de la literatura se basa en la investigación de modificaciones a nivel transcripcional (nivel 1), lo que carece de información sobre las acciones fisiológicamente relevantes y el control de las proteasas secretadas y activadas postraduccionalmente. Futuros estudios podrían centrarse en la regulación postranscripcional de la actividad de las MMP, especialmente in vivo. [ 29 ]

Farmacología

La doxiciclina , en dosis subantimicrobianas, inhibe la actividad de las metaloproteinasas de matriz (MMP) y se ha utilizado en diversos sistemas experimentales con este fin, como en el tratamiento de erosiones corneales recurrentes y resistentes al tratamiento. Se utiliza clínicamente para el tratamiento de la enfermedad periodontal y es el único inhibidor de MMP ampliamente disponible en la práctica clínica. Se comercializa bajo el nombre de Periostat por la empresa CollaGenex . La minociclina, otro antibiótico tetraciclínico, también ha demostrado inhibir la actividad de las MMP.

Varios inhibidores de MMP diseñados racionalmente han mostrado cierto potencial en el tratamiento de patologías en las que se sospecha que las MMP están implicadas (véase más arriba). Sin embargo, la mayoría de ellos, como marimastat (BB-2516), un inhibidor de MMP de amplio espectro, y cipemastat (Ro 32-3555), un inhibidor selectivo de MMP-1 , han tenido un desempeño deficiente en los ensayos clínicos . El fracaso de Marimastat fue en parte responsable de la quiebra de British Biotech , la empresa que lo desarrolló. El fracaso de estos fármacos se ha debido en gran medida a la toxicidad (en particular, la toxicidad musculoesquelética en el caso de los inhibidores de amplio espectro) y a la falta de resultados esperados (en el caso de trocade, los resultados prometedores en modelos de artritis en conejos no se replicaron en ensayos en humanos). Las razones detrás de los resultados clínicos en gran medida decepcionantes de los inhibidores de MMP no están claras, especialmente a la luz de su actividad en modelos animales .

Véase también

Referencias

  1. ↑ Verma RP, Hansch C (marzo de 2007). "Metaloproteinasas de matriz (MMP): funciones químico-biológicas y (Q)SAR" (PDF) . Bioorg. Med. Chem. 15 (6): 2223–68 . doi : 10.1016/j.bmc.2007.01.011 . PMID 17275314. Archivado del original (PDF) el 13 de mayo de 2015. Recuperado el 21 de octubre de 2015 . 
  2. 1 2 3 Metaloproteinasas de matriz: sus implicaciones en los trastornos cardiovasculares
  3. ↑ Van Lint P, Libert C (diciembre de 2007). "Procesamiento de quimiocinas y citocinas por metaloproteinasas de matriz y su efecto sobre la migración de leucocitos y la inflamación" . J. Leukoc. Biol. 82 (6): 1375–81 . doi : 10.1189/jlb.0607338 . PMID 17709402 . 
  4. ↑ Gross, J.; Lapiere, CM (junio de 1962). "Actividad colagenolítica en tejidos de anfibios: un ensayo de cultivo de tejidos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 48 (6): 1014–22 . Bibcode : 1962PNAS...48.1014G . doi : 10.1073/pnas.48.6.1014 . PMC 220898. PMID 13902219 .  
  5. ↑ Gross J, Lapiere C (1962). "Actividad colagenolítica en tejidos de anfibios: un ensayo de cultivo de tejidos" . Proc Natl Acad Sci USA . 48 (6): 1014–22 . Bibcode : 1962PNAS...48.1014G . doi : 10.1073/pnas.48.6.1014 . PMC 220898. PMID 13902219 .  
  6. ↑ Eisen A, Jeffrey J, Gross J (1968). "Colagenasa de la piel humana. Aislamiento y mecanismo de ataque a la molécula de colágeno". Biochim Biophys Acta . 151 (3): 637– 45. doi : 10.1016/0005-2744(68)90010-7 . PMID 4967132 . 
  7. ↑ Harper E, Bloch K, Gross J (1971). "El zimógeno de la colagenasa del renacuajo". Biochemistry . 10 (16): 3035– 41. doi : 10.1021/bi00792a008 . PMID 4331330 . 
  8. ↑ Van Wart H, Birkedal-Hansen H (1990). "El interruptor de cisteína: un principio de regulación de la actividad de la metaloproteinasa con potencial aplicabilidad a toda la familia de genes de metaloproteinasas de matriz" . Proc Natl Acad Sci USA . 87 (14): 5578–82 . Bibcode : 1990PNAS...87.5578V . doi : 10.1073/pnas.87.14.5578 . PMC 54368. PMID 2164689 .  
  9. ↑ Pei D, Kang T, Qi H (2000). "La metaloproteinasa de matriz de matriz de cisteína (CA-MMP)/MMP-23 es una metaloproteinasa de matriz transmembrana de tipo II regulada por una única escisión tanto para la secreción como para la activación" . J Biol Chem . 275 (43): 33988–97 . doi : 10.1074/jbc.M006493200 . PMID 10945999 . 
  10. ↑ Trexler M, Briknarová K, Gehrmann M, Llinás M, Patthy L (2003). "Ligandos peptídicos para los módulos de fibronectina tipo II de la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2)" . J Biol Chem . 278 (14): 12241–6 . doi : 10.1074/jbc.M210116200 . PMID 12486137 . 
  11. ↑ Browner MF, Smith WW, Castelhano AL (1995). "Complejos matrilisina-inhibidor: temas comunes entre metaloproteasas". Biochemistry . 34 (20): 6602– 10. doi : 10.1021/bi00020a004 . PMID 7756291 . 
  12. ↑ Kester WR, Matthews BW (1977). "Estudio cristalográfico de la unión de inhibidores de dipéptidos a la termolisina: implicaciones para el mecanismo de catálisis". Biochemistry . 16 (11): 2506–16 . doi : 10.1021/bi00630a030 . PMID 861218 . 
  13. ↑ Manzetti S, McCulloch DR, Herington AC, van der Spoel D (2003). "Modelado de complejos enzima-sustrato para las metaloproteasas MMP-3, ADAM-9 y ADAM-10". J. Comput.-Aided Mol. Des . 17 (9): 551– 65. Bibcode : 2003JCAMD..17..551M . doi : 10.1023/B:JCAM.0000005765.13637.38 . PMID 14713188 . S2CID 17453639 .  
  14. ↑ Lohi J, Wilson CL, Roby JD, Parks WC (2001). "Epilisina, una nueva metaloproteinasa de matriz humana (MMP-28) expresada en testículos y queratinocitos y en respuesta a lesiones" . J Biol Chem . 276 (13): 10134–10144 . doi : 10.1074/jbc.M001599200 . PMID 11121398 . 
  15. ↑ Snoek-van Beurden PAM; Von den Hoff JW (2005). "Técnicas zimográficas para el análisis de metaloproteinasas de matriz y sus inhibidores" . BioTechniques . 38 (1): 73–83 . doi : 10.2144/05381RV01 . hdl : 2066/47379 . PMID 15679089 . 
  16. ↑ Pilcher, Brian K.; Dumin, Jo Ann; Sudbeck, Barry D.; Krane, Stephen M.; Welgus, Howard G.; Parks, William C. (16 de junio de 1997). "La actividad de la colagenasa-1 es necesaria para la migración de queratinocitos en una matriz de colágeno tipo I" . The Journal of Cell Biology . 137 (6): 1445– 1457. doi : 10.1083/jcb.137.6.1445 . ISSN 0021-9525 . PMID 9182674 .  
  17. ↑ Lobmann, R.; Ambrosch, A.; Schultz, G.; Waldmann, K.; Schiweck, S.; Lehnert, H. (junio de 2002). "Expresión de metaloproteinasas de matriz y sus inhibidores en las heridas de pacientes diabéticos y no diabéticos" . Diabetologia . 45 (7): 1011– 1016. doi : 10.1007/s00125-002-0868-8 . ISSN 0012-186X . PMID 12136400 .  
  18. ^ Toriseva, Mervi J.; Ala-aho, Risto; Karvinen, Jarkko; Panadero, Andrew H.; Marjomäki, Varpu S.; Heino, Jyrki; Kähäri, Veli-Matti (enero de 2007). "La colagenasa-3 (MMP-13) mejora la remodelación del colágeno tridimensional y promueve la supervivencia de los fibroblastos de la piel humana" . Revista de Dermatología de Investigación . 127 (1): 49– 59. doi : 10.1038/sj.jid.5700500 . PMID 16917496 . 
  19. ↑ Bullard, Kelli M.; Lund, Leif; Mudgett, John S.; Mellin, Theodore N.; Hunt, Thomas K.; Murphy, Beth; Ronan, John; Werb, Zena; Banda, Michael J. (agosto de 1999). "Contracción de heridas alterada en ratones deficientes en estromelisina-1" . Annals of Surgery . 230 (2): 260– 265. doi : 10.1097/00000658-199908000-00017 . ISSN 0003-4932 . PMC 1420869. PMID 10450741 .   
  20. ^ Toriseva, Mervi J.; Ala-aho, Risto; Karvinen, Jarkko; Panadero, Andrew H.; Marjomäki, Varpu S.; Heino, Jyrki; Kähäri, Veli-Matti (enero de 2007). "La colagenasa-3 (MMP-13) mejora la remodelación del colágeno tridimensional y promueve la supervivencia de los fibroblastos de la piel humana" . Revista de Dermatología de Investigación . 127 (1): 49– 59. doi : 10.1038/sj.jid.5700500 . PMID 16917496 . 
  21. ↑ Chen, Peter; McGuire, John K.; Hackman, Robert C.; Kim, Kyoung-Hee; Black, Roy A.; Poindexter, Kurt; Yan, Wei; Liu, Phillip; Chen, Ann J.; Parks, William C.; Madtes, David K. (mayo de 2008). "El inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 modera la reepitelización de las vías respiratorias regulando la actividad de la matrilisina" . The American Journal of Pathology . 172 (5): 1256– 1270. doi : 10.2353/ajpath.2008.070891 . PMC 2329835. PMID 18385523 .  
  22. ^ Sunami, Eiji; Tsuno, Nelson; Osada, Takuya; Saito, Shinsuke; Kitayama, Joji; Tomozawa, Shigeru; Tsuruo, Takashi; Shibata, Yoichi; Muto, Tetsuichiro; Nagawa, Hirokazu (1 de abril de 2000). "MMP-1 es un marcador de pronóstico de metástasis hematógena de cáncer colorrectal" . El Oncólogo . 5 (2): 108– 114. doi : 10.1634/theoncologist.5-2-108 . ISSN 1083-7159 . PMID 10794801 .  
  23. ^ Prikk, Kaiu; Maisi, Päivi; Pirilä, Emma; Reintam, Mari-Ann; Salo, Tuula; Sorsa, Timo; Sepper, Ruth (noviembre de 2002). "La obstrucción de las vías respiratorias se correlaciona con la expresión y activación de la colagenasa-2 (MMP-8) en el asma bronquial" . Investigación de laboratorio . 82 (11): 1535– 1545. doi : 10.1097/01.LAB.0000035023.53893.B6 . PMID 12429813 . 
  24. ↑ "Verificación humana" . www.eurekaselect.com . doi : 10.2174/092986711794940905 . Consultado el 8 de diciembre de 2025 .
  25. ↑ Krstic, Jelena; Santibanez, Juan F. (2014). "Factor de crecimiento transformante beta y metaloproteinasas de matriz: interacciones funcionales en células mieloides infiltrantes del estroma tumoral" . The Scientific World Journal . 2014 : 1–14 . doi : 10.1155/2014/521754 . ISSN 2356-6140 . PMC 3918721. PMID 24578639 .   
  26. ↑ Vandenbroucke, Roosmarijn E.; Libert, Claude (diciembre de 2014). "¿Hay nuevas esperanzas para la inhibición terapéutica de la metaloproteinasa de la matriz?" . Nature Reviews Drug Discovery . 13 (12): 904– 927. doi : 10.1038/nrd4390 . ISSN 1474-1784 . PMID 25376097 .  
  27. ↑ Brew, Keith; Nagase, Hideaki (1 de enero de 2010). "Los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP): una familia antigua con diversidad estructural y funcional" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . Matrix Metalloproteinases. 1803 (1): 55– 71. doi : 10.1016/j.bbamcr.2010.01.003 . ISSN 0167-4889 . PMC 2853873. PMID 20080133 .   
  28. ↑ Rivera, Santiago; Khrestchatisky, Michel; Kaczmarek, Leszek; Rosenberg, Gary A.; Jaworski, Diane M. (17 de noviembre de 2010). "Proteasas de metzincina y sus inhibidores: ¿enemigos o amigos en la fisiología del sistema nervioso?" . Journal of Neuroscience . 30 (46): 15337– 15357. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3467-10.2010 . ISSN 0270-6474 . PMC 3072038 . PMID 21084591 .   
  29. ↑ Cabral-Pacheco, Griselda A; Garza-Veloz, Idalia; Castruita-De la Rosa, Claudia; Ramírez-Acuña, Jesús M; Pérez-Romero, Braulio A; Guerrero-Rodríguez, Jesús F; Martínez-Ávila, Nadia; Martínez-Fierro, Margarita L (20 de diciembre de 2020). "Las funciones de las metaloproteinasas de matriz y sus inhibidores en las enfermedades humanas" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 21 (24): 9739. Bibcode : 2020IJMSc..21.9739C . doi : 10.3390/ijms21249739 . ISSN 1422-0067 . PMC 7767220 . PMID 33419373 .   

Efecto sinérgico del polimorfismo del promotor de la estromelisina-1 (metaloproteinasa de matriz-3) (-1171 5A->6A) en la fibrosis submucosa oral y las lesiones de cabeza y cuello. Chaudhary AK, Singh M, Bharti AC, Singh M, Shukla S, Singh AK, Mehrotra R. BMC Cancer. 14 de julio de 2010;10:369.

  • MBInfo – Las metaloproteinasas de matriz (MMP) facilitan el desensamblaje de la matriz extracelular.
  • La proteína metaloproteinasa de matriz
  • Proteólisis extracelular en fibrinolysis.org
  • Sustratos identificados actualmente para las MMP de mamíferos en clip.ubc.ca
  • Metaloproteinasas de matriz en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.