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Índice terapéutico

El índice terapéutico ( IT ; también conocido como razón terapéutica ) es una medida cuantitativa de la seguridad relativa de un fármaco con respecto al riesgo de sobredosis. Es...

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El índice terapéutico ( IT ; también conocido como razón terapéutica ) es una medida cuantitativa de la seguridad relativa de un fármaco con respecto al riesgo de sobredosis. Es una comparación entre la cantidad de un agente terapéutico que causa toxicidad y la cantidad que produce el efecto terapéutico . [ 1 ] Los términos relacionados ventana terapéutica o ventana de seguridad se refieren a un rango de dosis optimizado entre eficacia y toxicidad, que permite alcanzar el mayor beneficio terapéutico sin producir efectos secundarios o toxicidad inaceptables.

Clásicamente, para las indicaciones clínicas de un fármaco aprobado, el TI se refiere a la relación entre la dosis del fármaco que causa efectos adversos con una incidencia/gravedad no compatible con la indicación prevista (p. ej., dosis tóxica en el 50 % de los sujetos, TD50 ) y la dosis que produce el efecto farmacológico deseado (p. ej., dosis eficaz en el 50 % de los sujetos, DE50 ) . En cambio, en el contexto del desarrollo de fármacos, el TI se calcula en función de los niveles de exposición plasmática . [ 2 ]

En los inicios de la toxicología farmacéutica, la toxicidad inducida por fármacos (TI) se determinaba frecuentemente en animales como la dosis letal de un fármaco para el 50 % de la población ( DL50 ) dividida por la dosis mínima efectiva para el 50 % de la población (DE50 ) . En la actualidad, se utilizan parámetros de toxicidad más sofisticados.

Para muchos fármacos, las toxicidades graves en humanos se producen a dosis subletales, lo que limita su dosis máxima. Un índice terapéutico basado en la seguridad más alto es preferible a uno más bajo; una persona tendría que tomar una dosis mucho mayor de un fármaco para alcanzar el umbral letal que la dosis necesaria para inducir el efecto terapéutico del fármaco. Sin embargo, un índice terapéutico basado en la eficacia más bajo es preferible a uno más alto; una persona tendría que tomar una dosis mayor de un fármaco para alcanzar el umbral tóxico que la dosis necesaria para inducir el efecto terapéutico del fármaco.

Generalmente, la dosis de un fármaco u otro agente terapéutico con un margen terapéutico estrecho (es decir, con poca diferencia entre las dosis tóxicas y terapéuticas) puede ajustarse según las mediciones de sus niveles en sangre en la persona que lo toma. Esto puede lograrse mediante protocolos de monitorización terapéutica de fármacos (MTF). Se recomienda el uso de MTF en el tratamiento de trastornos psiquiátricos con litio debido a su estrecho margen terapéutico. [ 3 ]

Tipos

En función de la eficacia y la seguridad de los fármacos, existen dos tipos de índice terapéutico:

Índice terapéutico basado en la seguridad

TIseguridad=LD50miD50{\displaystyle TI_{\text{seguridad}}={\frac {LD_{50}}{ED_{50}}}} Es deseable que el valor de LD50 sea lo más alto posible para disminuir el riesgo de efectos letales y aumentar el margen terapéutico. En la fórmula anterior, la seguridad de TI aumenta a medida que aumenta la diferencia entre LD50 y ED50 ; por lo tanto, un índice terapéutico basado en la seguridad más alto indica un margen terapéutico más amplio, y viceversa.

Índice terapéutico basado en la eficacia

En farmacología, la potencia (p. ej., DE50) y la eficacia (efecto máximo, Emax) son propiedades distintas de la acción de un fármaco. El índice terapéutico se define típicamente mediante medidas basadas en la dosis (como TD50/DE50) y no incorpora la eficacia directamente. El uso de términos como "índice terapéutico basado en la eficacia" es poco común en los textos de farmacología estándar y puede reflejar una confusión entre eficacia y márgenes de seguridad basados ​​en la dosis. [ 9 ] [ 10 ]

TIeficacia=miD50TD50{\displaystyle TI_{\text{eficacia}}={\frac {ED_{50}}{TD_{50}}}} Idealmente, la ED50 es lo más baja posible para lograr una respuesta farmacológica más rápida y una ventana terapéutica más amplia, mientras que la TD50 de un fármaco es lo más alta posible para disminuir el riesgo de efectos tóxicos. En la ecuación anterior, cuanto mayor sea la diferencia entre la ED50 y la TD50 , menor será el valor del índice terapéutico basado en la eficacia . Por lo tanto, un índice terapéutico basado en la eficacia más bajo indica una ventana terapéutica más amplia.

Índice de protección

De forma similar al índice terapéutico basado en la seguridad, el índice de protección utiliza la TD 50 ( dosis tóxica media ) en lugar de la LD 50 .

Índice de protección=TD50miD50=1TIeficacia{\displaystyle {\text{Índice de protección}}={\frac {TD_{50}}{ED_{50}}}={\frac {1}{TI_{\text{eficacia}}}}}

Para muchas sustancias, la toxicidad puede ocurrir a niveles muy por debajo de los efectos letales (que causan la muerte) y, por lo tanto, si la toxicidad se especifica adecuadamente, el índice de protección suele ser más informativo sobre la seguridad relativa de una sustancia. Sin embargo, el índice terapéutico basado en la seguridad (TIseguridad{\displaystyle {TI_{\text{seguridad}}}}) sigue siendo útil ya que puede considerarse un límite superior del índice de protección, y el primero también tiene las ventajas de objetividad y comprensión más sencilla.

Dado que el índice de protección (IP) se calcula como TD 50 dividido por ED 50 , se puede expresar matemáticamente de la siguiente manera:

TIeficacia=1Índice de protección{\displaystyle TI_{\text{eficacia}}={\frac {1}{\text{Índice de protección}}}}

lo que significa queTIeficacia{\displaystyle TI_{\text{eficacia}}}es el recíproco del índice de protección.

Todos los tipos de índices terapéuticos mencionados anteriormente pueden utilizarse tanto en ensayos preclínicos como en ensayos clínicos .

Desarrollo de fármacos

Un índice terapéutico basado en la eficacia baja (TIeficacia{\displaystyle TI_{\text{eficacia}}}) y un alto índice terapéutico basado en la seguridad (TIseguridad{\displaystyle TI_{\text{seguridad}}}Es preferible que un fármaco tenga un perfil favorable de eficacia frente a seguridad. En la etapa inicial de descubrimiento/desarrollo, se desconoce el perfil clínico de idoneidad terapéutica (ITT) de un fármaco candidato. Sin embargo, comprender el ITT preliminar de un fármaco candidato es de suma importancia lo antes posible, ya que el ITT es un indicador importante de la probabilidad de un desarrollo exitoso. Identificar fármacos candidatos con un ITT potencialmente subóptimo en la etapa más temprana posible ayuda a iniciar medidas de mitigación o, potencialmente, a reasignar recursos.

El índice de toxicidad (IT) es la relación cuantitativa entre la eficacia farmacológica y la seguridad toxicológica de un fármaco, sin considerar la naturaleza de los parámetros farmacológicos o toxicológicos en sí mismos. Sin embargo, para convertir un IT calculado en algo útil, es necesario considerar la naturaleza y las limitaciones de los parámetros farmacológicos y/o toxicológicos. Dependiendo de la indicación clínica prevista, la necesidad médica no cubierta asociada y/o la situación competitiva, se puede dar mayor o menor importancia a la seguridad o la eficacia de un fármaco candidato para crear un perfil de eficacia vs. seguridad equilibrado y específico para la indicación.

En general, es la exposición de un tejido determinado al fármaco (es decir, la concentración del fármaco a lo largo del tiempo), y no la dosis, lo que determina los efectos farmacológicos y toxicológicos. Por ejemplo, a la misma dosis puede existir una marcada variabilidad interindividual en la exposición debido a polimorfismos en el metabolismo, interacciones farmacológicas o diferencias en el peso corporal o factores ambientales. Estas consideraciones resaltan la importancia de utilizar la exposición en lugar de la dosis para calcular el TI. Para tener en cuenta los retrasos entre la exposición y la toxicidad, el TI para las toxicidades que ocurren después de la administración de dosis múltiples debe calcularse utilizando la exposición al fármaco en estado estacionario, en lugar de después de la administración de una sola dosis.

Una revisión publicada por Muller PY y Milton MN en Nature Reviews Drug Discovery analiza críticamente la determinación e interpretación de TI en un contexto de desarrollo de fármacos traslacional tanto para moléculas pequeñas como para bioterapéuticos. [ 2 ]

Rango de índices terapéuticos

El índice terapéutico varía ampliamente entre las distintas sustancias, incluso dentro de un mismo grupo.

Por ejemplo, el analgésico opioide remifentanilo es muy tolerante, ofreciendo un índice terapéutico de 33 000:1, mientras que el diazepam , un sedante-hipnótico benzodiazepínico y relajante muscular esquelético , tiene un índice terapéutico menos tolerante de 100:1. [ 11 ] La morfina es aún menos tolerante con un índice terapéutico de 70. Algunas fuentes han informado valores de índice terapéutico muy altos para ciertos opioides (p. ej., remifentanilo). Sin embargo, dichos valores dependen en gran medida del criterio de valoración experimental (p. ej., LD50 frente a depresión respiratoria), la especie y las condiciones del estudio, y pueden no reflejar la seguridad clínica. En la práctica clínica, los opioides como la morfina, el fentanilo y el remifentanilo generalmente se consideran con una ventana terapéutica estrecha debido a la depresión respiratoria dependiente de la dosis y la necesidad de una titulación y monitorización cuidadosas. [ 12 ] [ 13 ]

Menos seguras son la cocaína (un estimulante y anestésico local ) y el etanol (un sedante ): los índices terapéuticos de estas sustancias son 15:1 y 10:1, respectivamente. [ 14 ] El paracetamol , también conocido por sus nombres comerciales Tylenol o Panadol, tiene un índice terapéutico de 10. [ 15 ]

Aún menos seguros son fármacos como la digoxina , un glucósido cardíaco ; su índice terapéutico es aproximadamente 2:1. [ 16 ]

Otros ejemplos de fármacos con un margen terapéutico estrecho, que pueden requerir monitorización tanto para alcanzar niveles terapéuticos como para minimizar la toxicidad, incluyen el dimercaprol , la teofilina , la warfarina y el carbonato de litio .

Algunos antibióticos y antifúngicos requieren monitorización para equilibrar la eficacia con la minimización de los efectos adversos , entre ellos: gentamicina , vancomicina , anfotericina B (apodada "anfoterrible" precisamente por este motivo) y polimixina B.

Radioterapia contra el cáncer

La radioterapia tiene como objetivo reducir los tumores y destruir las células cancerosas mediante el uso de alta energía. La energía proviene de rayos X , rayos gamma o partículas cargadas o pesadas. El índice terapéutico en la radioterapia para el tratamiento del cáncer está determinado por la dosis máxima de radiación para destruir las células cancerosas y la dosis mínima de radiación que causa morbilidad aguda o tardía en las células de los tejidos normales. [ 17 ] Ambos parámetros tienen curvas de dosis-respuesta sigmoideas . Por lo tanto, un resultado favorable en la dosis-respuesta para el tejido tumoral es mayor que el del tejido normal para la misma dosis, lo que significa que el tratamiento es efectivo en los tumores y no causa morbilidad grave en el tejido normal. Por el contrario, la respuesta superpuesta para dos tejidos tiene una alta probabilidad de causar morbilidad grave en el tejido normal y un tratamiento ineficaz de los tumores. El mecanismo de la radioterapia se clasifica como radiación directa o indirecta. Tanto la radiación directa como la indirecta inducen mutaciones en el ADN o reordenamientos cromosómicos durante su proceso de reparación. La radiación directa crea un radical libre de ADN a partir de la deposición de energía de radiación que daña el ADN. La radiación indirecta se produce por radiólisis del agua, creando un radical hidroxilo libre , un ion hidronio y un electrón. El radical hidroxilo transfiere su radical al ADN. O bien, junto con el ion hidronio y el electrón, un radical hidroxilo libre puede dañar la región de las bases del ADN. [ 18 ]

Las células cancerosas causan un desequilibrio de señales en el ciclo celular . Se descubrió que la detención en G1 y G2/M son puntos de control importantes al irradiar células humanas. La detención en G1 retrasa el mecanismo de reparación antes de la síntesis de ADN en la fase S y la mitosis en la fase M, lo que sugiere que es un punto de control clave para la supervivencia de las células. La detención en G2/M ocurre cuando las células necesitan repararse después de la fase S pero antes de la entrada en la mitosis. Se sabe que la fase S es la más resistente a la radiación y la fase M es la más sensible a la radiación. p53 , una proteína supresora de tumores que juega un papel en la detención en G1 y G2/M, permitió la comprensión del ciclo celular a través de la radiación. Por ejemplo, la irradiación de células de leucemia mieloide conduce a un aumento de p53 y una disminución en el nivel de síntesis de ADN. Los pacientes con ataxia telangiectasia retardada tienen hipersensibilidad a la radiación debido al retraso en la acumulación de p53. [ 19 ] En este caso, las células pueden replicarse sin reparar su ADN, volviéndose propensas a la incidencia de cáncer. La mayoría de las células se encuentran en las fases G1 y S. La irradiación en la fase G2 mostró una mayor radiosensibilidad, por lo que la detención en G1 ha sido un foco de tratamiento terapéutico. La irradiación de un tejido induce una respuesta tanto en las células irradiadas como en las no irradiadas. Se encontró que incluso las células a una distancia de hasta 50-75 diámetros celulares de las células irradiadas exhiben un fenotipo de mayor inestabilidad genética, como la micronucleación. [ 20 ] Esto sugiere un efecto en la comunicación célula a célula, como la señalización paracrina y yuxtacrina . Las células normales no pierden su mecanismo de reparación del ADN, mientras que las células cancerosas a menudo lo pierden durante la radioterapia. Sin embargo, la radiación de alta energía puede anular la capacidad de reparación de las células normales dañadas, lo que conlleva un riesgo adicional de carcinogénesis . Esto sugiere un riesgo significativo asociado con la radioterapia. Por lo tanto, es deseable mejorar el índice terapéutico durante la radioterapia. El empleo de IG-IMRT, protones e iones pesados ​​probablemente minimicen la dosis a los tejidos normales mediante un fraccionamiento alterado. La modulación molecular de la vía de reparación del ADN puede conducir a la radiosensibilización o la radioprotección. Ejemplos de ello son los inhibidores directos e indirectos de las roturas de doble cadena del ADN . Los inhibidores directos actúan sobre proteínas ( familia PARP ) y quinasas (ATM, DNA-PKC) implicadas en la reparación del ADN. Los inhibidores indirectos actúan sobre proteínas de señalización de células tumorales, como el EGFR y el factor de crecimiento similar a la insulina . [ 17 ]

El índice terapéutico efectivo puede verse afectado por la focalización , en la que el agente terapéutico se concentra en su área de efecto deseada. Por ejemplo, en la radioterapia para tumores cancerosos, dar forma al haz de radiación con precisión al perfil del tumor en la "visión del haz" puede aumentar la dosis administrada sin incrementar los efectos tóxicos, aunque dicha formación podría no modificar el índice terapéutico. De manera similar, la quimioterapia o la radioterapia con agentes infundidos o inyectados pueden hacerse más eficaces al unir el agente a una sustancia oncofílica, como en la terapia con radionúclidos de receptores peptídicos para tumores neuroendocrinos y en la quimioembolización o la terapia con microesferas radiactivas para tumores hepáticos y metástasis. Esto concentra el agente en los tejidos diana y reduce su concentración en otros, aumentando la eficacia y disminuyendo la toxicidad.

índice de seguridad

A veces se utiliza el término índice de seguridad , especialmente al referirse a fármacos psicoactivos utilizados con fines no terapéuticos, por ejemplo, con fines recreativos. [ 14 ] En tales casos, la dosis efectiva es la cantidad y frecuencia que produce el efecto deseado , la cual puede variar y ser mayor o menor que la dosis terapéuticamente efectiva.

El factor de seguridad cierto , también conocido como margen de seguridad (MOS) , es la relación entre la dosis letal para el 1% de la población y la dosis efectiva para el 99% de la población (DL1 / DE99 ) . [ 21 ] Este es un mejor índice de seguridad que la DL50 para materiales que tienen efectos tanto deseables como indeseables, porque considera los extremos del espectro donde las dosis pueden ser necesarias para producir una respuesta en una persona , pero pueden ser letales en otra a la misma dosis.

Cierto factor de seguridad=LD1miD99{\displaystyle {\text{Factor de seguridad determinado}}=\mathrm {\frac {LD_{1}}{ED_{99}}} }

Efecto sinérgico

Un índice terapéutico no considera las interacciones farmacológicas ni los efectos sinérgicos . Por ejemplo, el riesgo asociado a las benzodiazepinas aumenta significativamente cuando se toman con alcohol, [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] depresores, [ 22 ] opiáceos, [ 23 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 24 ] [ 27 ] o estimulantes [ 28 ] en comparación con tomarlas solas. El índice terapéutico tampoco tiene en cuenta la facilidad o dificultad de alcanzar una dosis tóxica o letal. Esto es más relevante para los consumidores de drogas recreativas, ya que la pureza puede ser muy variable.

Ventana terapéutica

La ventana terapéutica (o ventana farmacéutica) de un fármaco es el rango de dosis que permiten tratar una enfermedad de forma eficaz sin efectos tóxicos. [ 29 ] Los medicamentos con una ventana terapéutica estrecha deben administrarse con cuidado y control, midiendo frecuentemente su concentración en sangre para evitar daños. Algunos ejemplos de medicamentos con ventanas terapéuticas estrechas son la teofilina , la digoxina , el litio y la warfarina .

Dosis biológica óptima

La dosis biológica óptima (DBO) es la cantidad de un fármaco que producirá el efecto deseado de la manera más eficaz, manteniéndose dentro del rango de toxicidad aceptable.

Dosis máxima tolerada

La dosis máxima tolerada (DMT) se refiere a la dosis más alta de un tratamiento radiológico o farmacológico que producirá el efecto deseado sin toxicidad inaceptable . [ 30 ] [ 31 ] El propósito de administrar la DMT es determinar si la exposición a largo plazo a una sustancia química podría conducir a efectos adversos inaceptables para la salud en una población, cuando el nivel de exposición no es suficiente para causar mortalidad prematura debido a efectos tóxicos a corto plazo . La dosis máxima se utiliza, en lugar de una dosis menor, para reducir el número de sujetos de prueba (y, entre otras cosas, el costo de la prueba), para detectar un efecto que podría ocurrir solo raramente. Este tipo de análisis también se utiliza para establecer tolerancias de residuos químicos en alimentos. Los estudios de dosis máxima tolerada también se realizan en ensayos clínicos .

La dosis máxima tolerada (DMT) es un aspecto esencial del perfil de un medicamento. Todos los sistemas sanitarios modernos establecen una dosis máxima segura para cada fármaco y, por lo general, cuentan con numerosas medidas de seguridad (por ejemplo, límites de cantidad de las aseguradoras y límites de cantidad/tiempo máximos impuestos por el gobierno) para evitar la prescripción y dispensación de cantidades que superen la dosis máxima que se ha demostrado segura para la población general de pacientes.

Con frecuencia, los pacientes no pueden tolerar la dosis máxima tolerada (DMT) de un fármaco debido a la aparición de efectos secundarios que, si bien no son inherentemente una manifestación de toxicidad (no se consideran una amenaza grave para la salud del paciente), le causan suficiente malestar o incomodidad como para que no cumpla con el tratamiento. Algunos ejemplos son el embotamiento emocional con los antidepresivos, el prurito con los opiáceos y la visión borrosa con los anticolinérgicos .

Véase también

Referencias

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