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Mecanosensación

La mecanosensación es la transducción de estímulos mecánicos en señales neuronales. Constituye la base de los sentidos de la luz, el tacto, el oído, la propiocepción y el dolor....

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La mecanosensación es la transducción de estímulos mecánicos en señales neuronales. Constituye la base de los sentidos de la luz, el tacto, el oído, la propiocepción y el dolor. Los mecanorreceptores cutáneos, presentes en la piel, son responsables del sentido del tacto. Las diminutas células del oído interno, llamadas células ciliadas , son responsables de la audición y el equilibrio . Los estados de dolor neuropático, como la hiperalgesia y la alodinia , también están directamente relacionados con la mecanosensación. En este proceso intervienen numerosos elementos, muchos de los cuales aún no se comprenden del todo.

mecanorreceptores cutáneos

Los mecanorreceptores cutáneos se clasifican fisiológicamente según la velocidad de conducción , que está directamente relacionada con el diámetro y la mielinización del axón.

Mecanorreceptores de adaptación rápida y de adaptación lenta

Los mecanorreceptores que poseen un gran diámetro y una alta mielinización se denominan mecanorreceptores de bajo umbral . Las fibras que responden únicamente al movimiento de la piel se denominan mecanorreceptores de adaptación rápida (RA), mientras que aquellas que responden también a la indentación estática se denominan mecanorreceptores de adaptación lenta (SA). [ 1 ]

fibras Aδ

Las fibras Aδ se caracterizan por tener axones y vainas de mielina delgadas , y son receptores de pelo D o neuronas nociceptivas . Las fibras Aδ conducen a una velocidad de hasta 25  m/s. Los receptores de pelo D poseen amplios campos receptivos y umbrales mecánicos muy bajos, y se ha demostrado que son los mecanorreceptores cutáneos más sensibles conocidos. Los mecanorreceptores de fibra A (AM) también tienen una mielinización delgada y se caracterizan por sus terminaciones nerviosas libres. Se cree que los mecanonociceptores de fibra A tienen una alta sensibilidad mecánica y amplios campos receptivos, y son responsables del dolor mecánico y térmico rápido.

fibras C

Las fibras C tienen velocidades de conducción lentas, inferiores a 1,3  m/s, debido a que carecen por completo de vaina de mielina . Representan entre el 60 % y el 70 % de las neuronas aferentes primarias que inervan la piel. Se activan tanto por estímulos mecánicos como térmicos, y también responden a sustancias químicas algésicas , como la capsaicina . Algunas fibras C responden únicamente a estímulos mecánicos. Por lo tanto, la clasificación de las fibras C se subdivide aún más. Los nociceptores de fibra C que responden a estímulos mecánicos y térmicos incluyen los C-mecanotérmicos (C-MH), los C-mecanofríos (C-MC) y los C-mecanotérmicos-fríos (C-MHC). Los nociceptores de fibra C que responden únicamente a estímulos mecánicos se denominan C-mecanonociceptores (CM). Otros grupos de fibras C incluyen los mecanorreceptores de bajo umbral de fibra C (C-LT), que participan en el tacto no discriminativo, y las fibras aferentes mecánicamente insensibles (MIA), que carecen de mecanosensibilidad y también se conocen como nociceptores "silenciosos" o "dormidos". Las fibras C denominadas "C-mecano insensibles al calor" (C-MiHi) representan aproximadamente entre el 15 % y el 25 % de todas las fibras C. [ 1 ]

Mecanismos moleculares

Los mecanismos moleculares conocidos de la mecanosensibilidad cutánea no se comprenden completamente. Lo más probable es que no exista un único proceso de transducción unificador que rija el funcionamiento de todas las neuronas sensoriales. Sin embargo, se cree que las neuronas sensoriales emplean canales catiónicos rápidos activados mecánicamente, y que la despolarización resultante a través de la membrana genera un potencial de acción dependiente del sodio en el sitio de transducción. Se cree que los canales catiónicos rápidos activados mecánicamente son característicos de todas las neuronas sensoriales. La despolarización de la membrana, a su vez, produce un potencial de acción dependiente del sodio en esa ubicación. También se piensa que la tensión mecánica es detectada por canales iónicos a través de componentes citoplasmáticos y extracelulares. La existencia de un proceso de transducción distinto para todas las neuronas sensoriales es muy improbable. Se ha planteado la hipótesis de que la unión de los canales iónicos a estructuras citoplasmáticas y extracelulares es responsable de distinguir la tensión mecánica en la membrana celular , y que la curvatura celular por sí sola podría no activar directamente estos canales iónicos. [ 1 ] La mecanosensación también contribuye al crecimiento y desarrollo celular a través de la interacción con la matriz extracelular (MEC) y la tracción de los receptores de integrina que facilitan la adhesión. [ 2 ]

Canales TRP

La «doctrina de las energías nerviosas específicas» establece que la activación de vías nerviosas particulares provoca diversas modalidades sensoriales. La clasificación de los receptores sensoriales según su función sugiere que las distintas modalidades sensoriales están regidas por clases de receptores separadas. Los canales de potencial de receptor transitorio (canales TRP) ( canales iónicos ) introducen la idea de que la expresión de «sensores moleculares» específicos regula la sensibilidad a ciertos estímulos. Los investigadores creen que la capacidad de diversas neuronas receptoras somatosensoriales para responder a estímulos específicos es el resultado de la «expresión combinatoria» de diversos canales iónicos en cada clase neuronal específica. Los canales de transducción funcionan en su entorno específico y deben tratarse como tal. [ 3 ] Los canales TRP desempeñan un papel importante en la mecanosensación. Existen siete subfamilias de TRP: TRPC, TRPM, TRPV, TRPN, TRPA, TRPP y TRPML. Algunos de estos canales TRP responden a la tensión lipídica de la membrana, incluidos TRPY y TRPC1. Otros responden directamente a la fuerza mecánica, como TRPN, TRPA1 y TRPV. Otros se activan mediante un segundo mensajero, como TRPV4. [ 4 ] La subfamilia TRPA desempeña un papel importante en la termosensación. Por ejemplo, se cree que TRPA1 responde al frío nocivo y a la mecanosensación. [ 5 ] El citoplasmaEl contenido de cada uno de estos difiere significativamente, lo que lleva a los investigadores a dudar de que el citoplasma sea el núcleo de la mecanosensación. [ 6 ]

bicapa lipídica

Existe evidencia de que los canales mecanosensibles pueden estar total o parcialmente controlados por la bicapa lipídica , la cual contribuye a las fuerzas de estiramiento que resultan en la apertura del canal. [ 7 ] Si bien se sabe que las propiedades de la bicapa lipídica de las membranas celulares contribuyen a la mecanosensación, aún se desconoce hasta qué punto la proteína interactúa con los grupos de cabeza de los lípidos. [ 8 ] La mecanosensibilidad de los canales TREK-1 en una membrana biológica se atribuyó directamente a la generación de ácido fosfatídico en un proceso rápido de dos pasos (<3 ms). [ 9 ] La activación se basó en un modelo donde los microdominios lipídicos, dentro de la bicapa lipídica, dividen las moléculas de señalización en compartimentos separados y la mezcla mecánica de las señales conduce a la producción de ácido fosfatídico y la señalización posterior. [ 10 ]

células ciliadas

Las células ciliadas son la fuente del conocimiento más detallado de la mecanosensación. Están presentes en los epitelios sensoriales del oído interno y son responsables del sistema auditivo y del sistema vestibular .

Estructura

El haz de cilios que se proyecta desde la superficie de la célula ciliada es el orgánulo que participa en la mecanosensación. Cada uno de estos haces tiene aproximadamente 4-10 μm de altura y contiene entre 30 y 300 estereocilios y un cinocilio , que posee características móviles. A lo largo del eje de simetría, cada fila sucesiva de estereocilios es aproximadamente 0,5-1,0 μm más alta, con el cinocilio junto a la fila más alta. Estructuras extracelulares conectan los estereocilios entre sí. Estas incluyen enlaces de tobillo (entre estereocilios adyacentes), enlaces de tallo (a lo largo de toda la célula ciliada) y enlaces transversales (lateralmente entre las puntas). Los enlaces de punta recorren las puntas del estereocilio, desde el extremo más corto hasta el más largo. Los enlaces de punta tiran de los canales iónicos para abrirlos. Se sabe que el enlace de punta está formado por dos moléculas de cadherina diferentes : protocadherina 15 y cadherina 23. [ 11 ]

Función

Cuando ocurre un evento que provoca que el haz de cilios se desvíe hacia el lado más alto, los canales iónicos se abren y la corriente de entrada causa una despolarización de la célula. Esto se conoce como deflexión positiva. Este proceso implica el estiramiento de los enlaces apicales, que abren los canales iónicos. Una deflexión en la dirección opuesta se denomina deflexión negativa y provoca la relajación de los enlaces apicales y el cierre de los canales iónicos. La deflexión perpendicular es ineficaz. Se sospecha que el sitio de los canales de transducción se encuentra en las puntas de los estereocilios. La velocidad con la que los canales iónicos responden a la deflexión lleva a los investigadores a creer que los estímulos mecánicos actúan directamente sobre el canal iónico y no necesitan un segundo mensajero. [ 11 ] La sensibilidad de los cilios se debe principalmente a su longitud. [ 12 ] Los estereocilios de las células ciliadas funcionales tienen la capacidad de convertir las deflexiones mecánicas en señales neuronales. [ 13 ]

Investigación actual

Un aspecto de la mecanosensación de las células ciliadas que aún se desconoce es la rigidez de los enlaces apicales. Dado que estos enlaces están compuestos por moléculas de cadherina, la modelización computacional mediante dinámica molecular dirigida permite estimar dicha rigidez.

Simulación por ordenador

La simulación por computadora utiliza cálculos de dinámica molecular. El enlace apical consta de dos moléculas de cadherina diferentes. Se conoce la estructura molecular de la clase general de cadherinas. Esta estructura molecular se introduce en la computadora, que luego calcula cómo se movería la proteína utilizando las fuerzas conocidas entre los átomos. Esto permite caracterizar el comportamiento de la proteína y calcular su rigidez. Se ha descubierto que los enlaces apicales son relativamente rígidos, por lo que se cree que debe haber algún otro componente elástico en las células ciliadas que permita el movimiento de los estereocilios. [ 14 ]

Estudios con animales

Los animales se utilizan con frecuencia en investigaciones para descubrir la proteína. Los animales sordos probablemente lo sean debido a algún tipo de mutación en esta proteína en particular, por lo que gran parte de la investigación se ha centrado en encontrar animales sordos y determinar dónde se encuentra la mutación. Por ejemplo, existen cepas de ratones sordos. Los defectos en sus células ciliadas afectan no solo su audición, sino también su equilibrio, por lo que tienden a correr en círculos. Estos ratones se han considerado durante varias décadas como potenciales candidatos para identificar la mutación que causa esta sordera y problemas de equilibrio. Algunas son mutaciones en las dos cadherinas que componen el enlace apical, y se han identificado otras, pero ninguna de ellas corresponde aún al canal iónico. [ 14 ]

Bloqueo de canales

El FMI-43 es un colorante que puede utilizarse para bloquear los canales iónicos mecanosensibles y, por lo tanto, es una técnica útil para estudiarlos. Por ejemplo, el bloqueo de ciertos subtipos produce una disminución de la sensibilidad al dolor, lo que sugiere características de ese subtipo con respecto a la mecanosensación. [ 15 ]

Estudios futuros

Cuando se comprendan mejor la función y los mecanismos de las células ciliadas, se abrirán dos posibles aplicaciones: investigación básica en otros campos y aplicaciones clínicas en el ámbito de las células ciliadas. El mecanismo de la célula ciliada podría contribuir a la comprensión de otros sistemas mecanosensoriales, como el sentido del tacto. En el campo del tacto, el canal iónico que se activa aún se desconoce, y es probable que existan varios canales iónicos diferentes. Se espera que, en última instancia, esta investigación pueda ayudar a las personas con discapacidad auditiva. Por ejemplo, si alguien expone sus oídos a sonidos extremadamente fuertes, puede experimentar pérdida auditiva. Esto probablemente se deba a la rotura de los enlaces apicales. Normalmente, estos enlaces se regeneran en aproximadamente medio día, pero en algunas personas son más frágiles, lo que las hace más susceptibles a la pérdida auditiva. Si se pudiera determinar la causa de esta susceptibilidad y comprender la reparación de los enlaces apicales, se podría desarrollar un fármaco que facilitara su regeneración. En general, muchas personas pierden audición en la vejez, especialmente la audición de alta frecuencia. Esto se debe a la muerte de las células ciliadas, por lo que se espera que se puedan desarrollar técnicas, como el uso de células madre u otras manipulaciones genéticas, para estimular al oído interno a regenerar sus células ciliadas y restaurar la audición.

Antenas celulares

En las disciplinas biológicas y médicas , descubrimientos recientes han señalado que los cilios primarios en muchos tipos de células eucariotas funcionan como antenas celulares . Estos cilios desempeñan funciones importantes en la mecanosensación. La comprensión científica actual de los orgánulos ciliares primarios los considera "antenas celulares sensoriales que coordinan un gran número de vías de señalización celular, acoplando a veces la señalización a la motilidad ciliar o, alternativamente, a la división y diferenciación celular". [ 16 ]

dolor neuropático

La hiperalgesia y la alodinia son ejemplos de dolor neuropático. Se cree que la activación de nociceptores neuronales especializados es responsable de la hiperalgesia. Los estudios sugieren que la hiperalgesia y la alodinia se desencadenan y mantienen por ciertos grupos de neuronas sensoriales mecanosensibles. Existe un consenso general en la comunidad científica de que los neuropéptidos y los receptores NMDA son cruciales para el inicio de estados de sensibilización como la hiperalgesia y la alodinia.

Hiperalgesia

La hiperalgesia es una sensibilidad extrema al dolor. La hiperalgesia a estímulos mecánicos se extiende a una amplia zona alrededor del punto de origen del estímulo, mientras que la hiperalgesia a estímulos térmicos permanece en la misma zona. La hiperalgesia que se limita al punto de origen se conoce como hiperalgesia primaria, y la que se extiende a una amplia zona es la hiperalgesia secundaria. La hiperalgesia primaria probablemente depende de un mecanismo central. Se postula que las aferencias primarias MIA, o C-MiHi, son cruciales para el inicio de la hiperalgesia primaria debido a su significativa respuesta a la capsaicina, una sustancia química comúnmente utilizada para inducir hiperalgesia. Se cree que la hiperalgesia secundaria se debe a una respuesta espinal amplificada a la estimulación de los nociceptores. Se postula que los nociceptores Aδ sensibles al calor son responsables de la hiperalgesia secundaria. [ 1 ]

Alodinia

La alodinia es el dolor que resulta de un estímulo que, de otro modo, no sería doloroso. Se cree que las conexiones sinápticas reestructuradas en la médula espinal son responsables de la alodinia. El dolor asociado a la alodinia puede atribuirse a las fibras A mielinizadas como resultado de un cambio en su conectividad funcional central. Se cree que los mecanorreceptores con alta sensibilidad al movimiento, concretamente las fibras Aβ, son los responsables. Aún se desconoce si un mecanorreceptor sensible al movimiento en particular o todos ellos contribuyen al dolor alodínico. Existe un consenso general de que la actividad continua de las fibras C en la ubicación del estímulo inicial es responsable del mantenimiento de la alodinia. [ 1 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 GarciaAnoveros, J; Corey, DP (1997). "Las moléculas de la mecanosensación". Annual Review of Neuroscience . 20 : 567–94 . doi : 10.1146/annurev.neuro.20.1.567 . PMID 9056725 . 
  2. ↑ Ingber, DE (2003). "Mecanosensación a través de integrinas: las células actúan localmente pero piensan globalmente" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (4): 1472– 4. Bibcode : 2003PNAS..100.1472I . doi : 10.1073/pnas.0530201100 . PMC 149854. PMID 12578965 .  
  3. ↑ Belmonte C, Viana F. 2008. Límites moleculares y celulares de la especificidad somatosensorial. Molecular Pain 4
  4. ↑ Lin, SY; Corey, DP (2005). "Canales TRP en la mecanosensación". Current Opinion in Neurobiology . 15 (3): 350– 7. doi : 10.1016/j.conb.2005.05.012 . PMID 15922584 . S2CID 6424504 .  
  5. ^ Kindt, KS; Viswanath, V; Macpherson, L; Cuást, K; Hu, HZ; et al. (2007). "Caenorhabditis elegans TRPA-1 funciona en mecanosensación". Neurociencia de la Naturaleza . 10 (5): 568– 77. doi : 10.1038/nn1886 . PMID 17450139 . S2CID 13490958 .   
  6. ↑ Kung, C (2005). "Un posible principio unificador para la mecanosensación". Nature . 436 (7051): 647– 54. Bibcode : 2005Natur.436..647K . doi : 10.1038/nature03896 . PMID 16079835 . S2CID 4374012 .  
  7. ↑ Anishkin, A; Kung, C (2005). "Mecanosensación microbiana". Current Opinion in Neurobiology . 15 (4): 397– 405. doi : 10.1016/j.conb.2005.06.002 . PMID 16006117 . S2CID 29952997 .  
  8. ↑ Blount, P (2003). "Mecanismos moleculares de la mecanosensación: grandes lecciones de células pequeñas" . Neuron . 37 (5): 731–4 . doi : 10.1016/s0896-6273(03)00122-3 . PMID 12628164 . 
  9. ↑ Hansen, Scott B.; Jorgensen, Erik M.; Ja, William W.; Murphy, Keith R.; Pavel, Mahmud Arif; Gudheti, Manasa; Petersen, E. Nicholas (5 de septiembre de 2019). "La fosfolipasa D transduce fuerza a los canales TREK-1 en una membrana biológica". bioRxiv 10.1101/758896 . 
  10. ↑ Petersen, E. Nicholas (2016). "La alteración cinética de las balsas lipídicas es un mecanosensor para la fosfolipasa D." Nat Commun . 7 13873. Bibcode : 2016NatCo...713873P . doi : 10.1038/ncomms13873 . PMC 5171650. PMID 27976674 .  
  11. 1 2 Lewin, GR; Moshourab, R (2004). "Mecanosensación y dolor". Journal of Neurobiology . 61 (1): 30– 44. doi : 10.1002/neu.20078 . PMID 15362151 . 
  12. ↑ Resnick, A; Hopfer, U (2008a). "Consideraciones sobre la fuerza-respuesta en la mecanosensación ciliar" . Biophysical Journal . 93 (4): 1380– 1390. doi : 10.1529/biophysj.107.105007 . PMC 1929025. PMID 17526573 .  
  13. ↑ Ashmore, J (1998). "Mecanosensación: Nadando en círculos" . Current Biology . 8 (12): R425– R7. Bibcode : 1998CBio....8.R425A . doi : 10.1016/s0960-9822(98)70269-6 . PMID 9637915 . 
  14. 1 2 Corey, D. Universidad de Harvard. Entrevista telefónica. 19 de noviembre de 2008.
  15. ↑ Drew, LJ; Wood, JN (2007). "FMI-43 es un bloqueador permanente de los canales iónicos mecanosensibles en las neuronas sensoriales e inhibe las respuestas conductuales a los estímulos mecánicos" . Molecular Pain . 3 : 1744. doi : 10.1186/1744-8069-3-1 . PMC 1779769. PMID 17207285 .  
  16. ↑ Satir, P. y Christensen, ST (2008) Estructura y función de los cilios de los mamíferos . en Histoquímica y biología celular, vol. 129:6.