Clormetina

La clormetina ( INN , BAN ), también conocida como mecloretamina ( USAN , USP ), mustina , HN2 y (en los estados postsoviéticos ) embikhin (эмбихин), es una mostaza nitrogenada que se vende bajo la marca Mustargen, entre otras. Es el prototipo de los agentes alquilantes , un grupo de fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer . Actúa uniéndose al ADN, entrecruzando dos hebras e impidiendo la duplicación celular. Se une al nitrógeno N7 de la base guanina del ADN . Dado que este compuesto químico es un agente vesicante , su uso está fuertemente restringido en el marco de la Convención sobre Armas Químicas, donde está clasificado como sustancia de la Lista 1 .

La mecloretamina pertenece al grupo de agentes alquilantes de mostaza nitrogenada . ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

Se ha derivado en el análogo de estrógeno fosfato de estramustina , utilizado para tratar el cáncer de próstata . También puede utilizarse en la guerra química, donde tiene el nombre en clave HN2 . Este compuesto químico es una forma de gas mostaza nitrogenado y un potente vesicante . Históricamente, algunos usos de la mecloretamina han incluido neoplasias linfoides como el linfoma , la leucemia mielógena crónica , la policitemia vera y el cáncer de pulmón . ^{[ 7 ]} La mecloretamina se administra a menudo por vía intravenosa, ^{[ 8 ]} pero cuando se prepara en una formulación tópica también puede utilizarse para tratar enfermedades de la piel. Existen estudios que demuestran que la administración tópica de mecloretamina tiene eficacia en el linfoma cutáneo de células T tipo micosis fungoide. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

Otro uso de la clormetina es en la síntesis de petidina (meperidina). ^{[ 12 ]}

La mecloretamina es un medicamento altamente tóxico, especialmente para mujeres embarazadas, en período de lactancia o en edad fértil. ^{[ 13 ] [ 14 ]} A niveles suficientemente altos, la exposición puede ser mortal. ^{[ 6 ]}

Los efectos adversos de la mecloretamina dependen de la formulación. ^{[ 15 ]} Cuando se utiliza en la guerra química, puede causar inmunosupresión y daño a las membranas mucosas de los ojos, la piel y el tracto respiratorio. Las membranas mucosas y la piel húmeda o dañada se ven más afectadas por la exposición al HN-2. Aunque los síntomas de la exposición generalmente se retrasan, el daño al ADN que causa ocurre muy rápidamente. Las exposiciones más graves hacen que los síntomas se desarrollen antes. Los síntomas oculares se desarrollan primero, en las primeras 1-2 horas (exposición grave) o 3-12 horas (exposición leve a moderada), seguidos de los síntomas de las vías respiratorias (2-6/12-24 horas) y de la piel (6-48 horas). El clima cálido y húmedo acorta el período latente (sin síntomas). ^{[ 6 ]}

Los síntomas de la exposición tóxica al HN-2 varían según la vía de exposición. La exposición ocular provoca lagrimeo , ardor, irritación, picazón, sensación de arenilla o sequedad, blefaroespasmo (espasmos del párpado) y miosis (pupilas puntiformes). Los casos más graves provocan edema (hinchazón por acumulación de líquido) en los párpados, fotofobia (sensibilidad extrema a la luz), dolor intenso, ulceración corneal y ceguera. ^{[ 6 ]}

La inhalación de clormetina daña las vías respiratorias superiores e inferiores de forma secuencial, y las exposiciones más severas provocan un daño más rápido que afecta a las partes inferiores del tracto respiratorio. Los primeros síntomas incluyen rinorrea (secreción nasal), epistaxis (hemorragia nasal), voz sin tono, estornudos, tos perruna y disnea (en fumadores y asmáticos). Los síntomas posteriores incluyen dolor en la nariz/senos paranasales e inflamación de las vías respiratorias. En casos graves, puede haber necrosis epitelial en todo el tracto respiratorio, lo que provoca la formación de pseudomembranas que pueden obstruir las vías respiratorias. Puede desarrollarse neumonía , que puede ser mortal. ^{[ 6 ]}

La exposición cutánea provoca inicialmente eritema (enrojecimiento) y vesiculación (ampollas), pero la absorción a través de la piel causa toxicidad sistémica. En los casos en que se ve afectada más del 25 % de la piel, es probable que se haya producido una exposición mortal. ^{[ 6 ]}

Aunque la ingestión es poco común, si se ingiere mecloretamina, provoca quemaduras químicas graves en el tracto gastrointestinal y náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y hemorragia concomitantes. ^{[ 6 ]}

Los efectos a largo plazo de la exposición aguda o crónica a la clormetina se deben al daño al sistema inmunitario . El recuento de glóbulos blancos disminuye, aumentando el riesgo de infección, y el recuento de glóbulos rojos y plaquetas también puede disminuir debido al daño en la médula ósea . La exposición puede provocar infecciones oculares crónicas, pero la ceguera es temporal. Los efectos a largo plazo en el sistema respiratorio incluyen anosmia (incapacidad para oler), ageusia (incapacidad para saborear), inflamación, infecciones crónicas, fibrosis y cáncer. La piel dañada por el HN2 puede cambiar de pigmentación o cicatrizar, y eventualmente puede desarrollar cáncer. ^{[ 6 ]}

El efecto de los agentes vesicantes (ampollantes) en forma de gas mostaza (mostaza de azufre, sulfuro de bis(2-cloroetilo)) sobre la médula ósea y los glóbulos blancos se conocía desde la Primera Guerra Mundial. ^{[ 16 ]} En 1935, varias líneas de investigación química y biológica arrojaron resultados que se explorarían después del inicio de la Segunda Guerra Mundial. Se descubrió la acción vesicante de una familia de compuestos químicos relacionados con las mostazas de azufre, pero con nitrógeno sustituyendo al azufre: nacieron las "mostazas de nitrógeno". ^{[ 17 ]} Se sintetizó por primera vez la mostaza de nitrógeno clormetina (mecloretamina). ^{[ 18 ]} Y se investigó por primera vez la acción de la mostaza de azufre sobre tumores en animales de laboratorio. ^{[ 19 ]}

Tras la entrada de Estados Unidos en la Segunda Guerra Mundial, las mostazas nitrogenadas se consideraron agentes de guerra química potenciales y la Oficina de Investigación y Desarrollo Científico ( OSRD ) inició investigaciones sobre ellas. La OSRD adjudicó contratos para su estudio a dos universidades: la Universidad de Yale y la Universidad de Chicago. Inspirados quizás por la investigación preliminar de 1935, ambos grupos pensaron de forma independiente en comprobar si existía una toxicidad diferencial médicamente útil entre animales y tumores animales. ^{[ 20 ]} Los farmacólogos de Yale, Louis Goodman y Alfred Gilman, fueron los primeros en realizar un ensayo clínico, el 27 de agosto de 1942, utilizando el agente HN3 (tris(2-cloroetil)amina) en un paciente conocido como JD. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

Al año siguiente, el grupo de Chicago, liderado por Leon O. Jacobson, realizó ensayos con HN2 (clormetina), que fue el único agente de este grupo que llegó a utilizarse clínicamente. El secretismo impuesto durante la guerra impidió la publicación de este trabajo pionero en quimioterapia, pero los artículos se hicieron públicos una vez finalizado el secretismo bélico, en 1946. ^{[ 24 ]}

La clormetina es combustible y se vuelve explosiva en condiciones extremas. Puede reaccionar con metales para formar hidrógeno gaseoso. ^{[ 6 ]}