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Fosfato de estramustina

El fosfato de estramustina ( EMP ), también conocido como fosfato de estradiol normustina y vendido bajo las marcas Emcyt y Estracyt , es un medicamento de quimioterapia y estró...

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El fosfato de estramustina ( EMP ), también conocido como fosfato de estradiol normustina y vendido bajo las marcas Emcyt y Estracyt , es un medicamento de quimioterapia y estrógeno dual que se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres. [ 7 ] [ 5 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 11 ] [ 6 ] [ 12 ] Se toma varias veces al día por vía oral o mediante inyección intravenosa . [ 7 ] [ 8 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 6 ] [ 12 ]

Los efectos secundarios de EMP incluyen náuseas , vómitos , ginecomastia , feminización , desmasculinización , disfunción sexual , coágulos sanguíneos y complicaciones cardiovasculares . [ 3 ] [ 9 ] [ 13 ] EMP es un agente citostático dual y, por lo tanto, quimioterapéutico y un agente hormonal anticancerígeno del tipo estrogénico . [ 1 ] [ 3 ] [ 14 ] [ 6 ] Es un profármaco de estramustina y estromustina en términos de sus efectos citostáticos y un profármaco de estradiol en relación con sus efectos estrogénicos . [ 1 ] [ 3 ] EMP tiene fuertes efectos estrogénicos en dosis clínicas típicas y, en consecuencia, tiene marcados efectos antigonadotrópicos y antiandrogénicos funcionales . [ 5 ] [ 1 ] [ 3 ] [ 14 ]

El EMP se introdujo para uso médico a principios de la década de 1970. [ 3 ] Está disponible en Estados Unidos , Canadá , Reino Unido , otros países europeos y en otras partes del mundo. [ 15 ] [ 16 ]

Usos médicos

En Estados Unidos , la EMP está indicada para el tratamiento paliativo del cáncer de próstata metastásico y/o progresivo, [ 4 ] mientras que en el Reino Unido está indicada para el tratamiento del cáncer de próstata refractario o recidivante . [ 17 ] [ 6 ] [ 1 ] [ 10 ] El medicamento suele reservarse para su uso en casos de cáncer de próstata resistentes a las hormonas, aunque también se ha utilizado como monoterapia de primera línea. [ 3 ] Se dice que las tasas de respuesta con EMP en el cáncer de próstata son equivalentes a la terapia convencional con estrógenos en dosis altas . [ 18 ]

Debido a sus efectos secundarios y toxicidad relativamente graves, la EMP se ha utilizado raramente en el tratamiento del cáncer de próstata. [ 5 ] Esto es especialmente cierto en los países occidentales en la actualidad. [ 5 ] Como resultado, y también debido a los escasos efectos secundarios de los moduladores de la hormona liberadora de gonadotropina (moduladores de GnRH) como la leuprorelina , la EMP fue prácticamente abandonada. [ 3 ] Sin embargo, los alentadores hallazgos de la investigación clínica dieron como resultado un renovado interés en la EMP para el tratamiento del cáncer de próstata. [ 3 ]

EMP se ha utilizado en dosis de 140 a 1400  mg/día por vía oral en el tratamiento del cáncer de próstata. [ 19 ] Sin embargo, EMP oral se usa más comúnmente en una dosis de 560 a 640  mg/día (280–320  mg dos veces al día). [ 1 ] La dosis recomendada de EMP oral en la etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para Emcyt es de 14  mg por kg de peso corporal (es decir, una  cápsula oral de 140 mg por cada 10  kg o 22  libras de peso corporal) administrada en 3 o 4 dosis divididas por día. [ 7 ] La etiqueta indica que la mayoría de los pacientes en estudios de EMP oral en los Estados Unidos han recibido de 10 a 16  mg por kg por día. [ 7 ] Esto sería de aproximadamente 900 a 1440  mg/día para un hombre de 90 kg o 200 libras. [ 7 ]  Se ha observado que dosis más bajas de EMP oral, como 280 mg/día, tienen una eficacia comparable a dosis más altas, pero con mejor tolerabilidad y menor toxicidad. [ 5 ] Se ha descrito que dosis de 140  mg/día constituyen una dosis muy baja. [ 20 ] El EMP se ha utilizado en dosis de 240 a 450  mg/día por vía intravenosa. [ 1 ]

El EMP y otros estrógenos como el fosfato de poliestradiol y el etinilestradiol son mucho menos costosos que las terapias más recientes como los moduladores de GnRH, el acetato de abiraterona y la enzalutamida . [ 5 ] [ 21 ] [ 22 ] Además, los estrógenos pueden ofrecer beneficios significativos sobre otros medios de terapia de privación de andrógenos , por ejemplo en términos de pérdida ósea y fracturas , sofocos , cognición y estado metabólico . [ 5 ] [ 22 ]

La EMP se ha utilizado para prevenir el aumento repentino de testosterona al inicio de la terapia con agonistas de GnRH en hombres con cáncer de próstata. [ 23 ]

Formularios disponibles

EMP está o ha estado disponible en forma de cápsulas (140  mg, 280  mg) para administración oral y soluciones acuosas (300  mg) para inyección intravenosa . [ 19 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 7 ]

Contraindicaciones

EMP está contraindicado cuando se usa en niños, pacientes hipersensibles a estrógenos o mostazas nitrogenadas , aquellos con úlcera péptica (una úlcera en el tracto digestivo ), aquellos con función hepática gravemente comprometida , aquellos con debilidad del músculo cardíaco (también conocida como insuficiencia miocárdica ) y aquellos con trastornos tromboembólicos o complicaciones relacionadas con la retención de líquidos . [ 17 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de EMP en general se han descrito como relativamente graves. [ 3 ] Los efectos secundarios más comunes de EMP han sido reportados como efectos secundarios gastrointestinales como náuseas , vómitos y diarrea , con náuseas y vómitos ocurriendo en el 40% de los hombres. [ 9 ] [ 1 ] Por lo general son de gravedad leve o moderada, y las náuseas y los vómitos pueden controlarse con medicamentos antieméticos profilácticos . [ 9 ] No obstante, los casos graves de efectos secundarios gastrointestinales con EMP pueden requerir reducción de la dosis o interrupción de la terapia. [ 1 ] Aunque las náuseas y los vómitos han sido reportados como los efectos secundarios más comunes de EMP, se ha encontrado que la ginecomastia (desarrollo de mamas masculinas) ocurre hasta en el 83% de los hombres tratados con EMP, y la incidencia de disfunción eréctil es posiblemente similar o ligeramente menor que el riesgo de ginecomastia. [ 3 ] Por regla general, se dice que la feminización , una distribución ginoide de la grasa , la desmasculinización y la impotencia ocurren en prácticamente o casi el 100% de los hombres tratados con terapia de estrógenos en dosis altas . [ 13 ] [ 26 ] También se ha informado de una disminución de la actividad sexual en hombres tratados con EMP. [ 1 ] Estos efectos secundarios se deben a los altos niveles de estrógenos y los bajos niveles de testosterona . [ 1 ] [ 3 ] La irradiación profiláctica de las mamas puede utilizarse para disminuir la incidencia y la gravedad de la ginecomastia con estrógenos. [ 13 ]

Los efectos adversos graves de EMP son complicaciones tromboembólicas y cardiovasculares que incluyen embolia pulmonar , trombosis venosa profunda , accidente cerebrovascular , tromboflebitis , enfermedad de las arterias coronarias (cardiopatía isquémica; p. ej., infarto de miocardio ), tromboflebitis e insuficiencia cardíaca congestiva con retención de líquidos . [ 9 ] [ 1 ] EMP produce toxicidad cardiovascular similar a la del dietilestilbestrol , pero en menor medida en comparación a dosis bajas (p. ej., 280  mg/día de EMP oral frente a 1  mg/día de dietilestilbestrol oral). [ 3 ] [ 27 ] El estado de enfermedad del cáncer de próstata también aumenta el riesgo de tromboembolismo, y la combinación con docetaxel puede exacerbar el riesgo de tromboembolismo también. [ 9 ] Los metaanálisis de ensayos clínicos han encontrado que el riesgo general de tromboembolismo con EMP es del 4 al 7%, en relación con el 0,4% para los regímenes de quimioterapia sin EMP. [ 9 ] [ 28 ] La tromboembolia es la principal causa relacionada con la toxicidad de la interrupción de EMP. [ 29 ] La terapia anticoagulante con medicamentos como aspirina , warfarina , heparina no fraccionada y de bajo peso molecular , y antagonistas de la vitamina K pueden ser útiles para disminuir el riesgo de tromboembolia con EMP y otros estrógenos como dietilestilbestrol y etinilestradiol . [ 9 ] [ 30 ] [ 5 ]

Las pruebas de función hepática adversas se observan comúnmente con EMP, pero la disfunción hepática grave es rara con el medicamento. [ 1 ] Los efectos secundarios del sistema nervioso central se observan raramente con EMP, aunque se han informado ventrículos agrandados y pigmentación neuronal en monos tratados con dosis muy altas de EMP (20–140 mg/kg/día) durante 3 a 6 meses. [ 1 ] EMP no parece tener efectos citostáticos en el tejido cerebral normal . [ 1 ] En mujeres tratadas con EMP en estudios clínicos, se han observado algunos casos de hemorragias ginecológicas menores. [ 1 ] EMP se describe como relativamente bien tolerado entre los agentes antineoplásicos citostáticos y de mostaza nitrogenada, rara vez o nunca se asocia con toxicidad hematológica significativa como mielosupresión (supresión de la médula ósea), toxicidad gastrointestinal u otra toxicidad más marcada asociada con dichos agentes. [ 6 ] [ 1 ] [ 31 ] A diferencia de la mayoría de los demás agentes citostáticos, que a menudo causan mielosupresión, leucopenia (disminución del recuento de glóbulos blancos ) y neutropenia (disminución del recuento de neutrófilos ), el EMP produce leucocitosis (aumento del recuento de glóbulos blancos) como efecto secundario. [ 32 ] [ 33 ]  

En un pequeño estudio de dosis bajas que utilizó 280  mg/día de EMP oral durante 150  días, la tolerabilidad mejoró significativamente, con irritación gastrointestinal ocurriendo en solo el 15% de los hombres, y no hubo incidencia de toxicidad cardiovascular grave ni trombosis venosa profunda. [ 3 ] [ 5 ] Además, no se observaron otros efectos secundarios aparte de una ligera elevación transitoria de las enzimas hepáticas . [ 3 ] Estos hallazgos sugieren que dosis más bajas de EMP oral pueden ser una opción más segura que dosis más altas para el tratamiento del cáncer de próstata. [ 5 ] Sin embargo, un metaanálisis posterior de 2004 de 23  estudios de eventos tromboembólicos con EMP encontró una incidencia sustancial de eventos tromboembólicos independientemente de la dosis y ninguna asociación de la dosis de EMP con el riesgo de estas complicaciones. [ 28 ]

Sobredosis

No hay experiencia clínica con sobredosis de EMP. [ 7 ] La sobredosis de EMP puede resultar en manifestaciones pronunciadas de los efectos adversos conocidos del medicamento. [ 7 ] No hay un antídoto específico para la sobredosis de EMP. [ 17 ] En caso de sobredosis, se debe usar lavado gástrico para evacuar el contenido gástrico según sea necesario y el tratamiento debe basarse en los síntomas y ser de apoyo. [ 7 ] [ 17 ] En caso de recuentos peligrosamente bajos de glóbulos rojos , glóbulos blancos o plaquetas , se puede administrar sangre completa según sea necesario. [ 17 ] Se debe controlar la función hepática con la sobredosis de EMP. [ 17 ] Después de una sobredosis de EMP, se deben continuar controlando los parámetros hematológicos y hepáticos  durante al menos 6 semanas. [ 7 ]

EMP se ha utilizado en dosis altas de hasta 1260  mg/día por vía oral y de 240 a 450  mg/día por inyección intravenosa . [ 3 ] [ 1 ]

Interacciones

Se ha informado que el EMP aumenta la eficacia y la toxicidad de los antidepresivos tricíclicos como la amitriptilina y la imipramina . [ 17 ] Cuando se consumen productos que contienen calcio , aluminio y/o magnesio , como productos lácteos como la leche , diversos alimentos , suplementos dietéticos y antiácidos , concomitantemente con EMP, se puede formar un complejo quelato insoluble / sal de fosfato entre el EMP y estos metales , lo que puede afectar notablemente la absorción y, por lo tanto, la biodisponibilidad oral del EMP. [ 3 ] [ 1 ] [ 17 ] Puede haber un mayor riesgo de angioedema en quienes toman simultáneamente inhibidores de la ECA . [ 17 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Estramustina , la principal forma citostática activa del fosfato de estramustina.
Estradiol , la principal forma estrogénica activa del fosfato de estramustina.

EMP, también conocido como fosfato de estradiol normustina, es un éster de estrógeno combinado y éster de mostaza nitrogenada . [ 1 ] [ 3 ] [ 14 ] Consiste en estradiol , un estrógeno , unido a un éster de fosfato así como a un éster de normustina , una mostaza nitrogenada. [ 1 ] [ 3 ] [ 14 ] En términos de sus efectos farmacodinámicos , EMP es un profármaco de estramustina , estromustina y estradiol . [ 1 ] [ 3 ] Como profármaco de estradiol, EMP es un estrógeno y por lo tanto un agonista de los receptores de estrógeno . [ 1 ] [ 2 ] EMP en sí mismo tiene una afinidad muy débil por los receptores de estrógeno. [ 1 ] El medicamento tiene un peso molecular aproximadamente un 91 % mayor que el estradiol debido a la presencia de sus ésteres de normustina C3 y fosfato C17β. [ 35 ] [ 15 ] Dado que EMP es un profármaco del estradiol, puede considerarse una forma natural y bioidéntica de estrógeno, [ 14 ] aunque tiene actividad citostática adicional a través de estramustina y estromustina. [ 1 ] [ 3 ]

EMP actúa mediante un mecanismo de acción dual : 1) actividad citostática directa a través de varias acciones; y 2) como una forma de terapia de estrógenos de alta dosis a través de efectos antigonadotrópicos y antiandrogénicos funcionales mediados por el receptor de estrógenos. [ 1 ] [ 3 ] [ 14 ] Los efectos antigonadotrópicos y antiandrogénicos funcionales de EMP consisten en una fuerte supresión de la producción de andrógenos gonadales y, por lo tanto, de los niveles circulantes de andrógenos como la testosterona ; niveles muy aumentados de globulina fijadora de hormonas sexuales y, por lo tanto, una fracción disminuida de andrógenos libres en la circulación ; y acciones antiandrogénicas directas en las células de la próstata. [ 31 ] [ 1 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] Se ha encontrado que el índice de andrógenos libres con EMP oral es en promedio 4,6 veces menor que con la orquiectomía . [ 37 ] Por lo tanto, la terapia EMP produce una privación de andrógenos considerablemente mayor que la orquiectomía. [ 38 ] Se ha descubierto que los metabolitos de EMP, incluyendo estramustina, estromustina, estradiol y estrona , actúan como antagonistas débiles del receptor de andrógenos ( EC 50 Tooltip concentración efectiva media máxima = 0,5–3,1 μM), aunque se desconoce la importancia clínica de esto. [ 39 ] [ 36 ] [ 3 ] [ 1 ] 

Durante la terapia con EMP se producen niveles extremadamente altos de estradiol y estrona. [ 3 ] [ 5 ] Los metabolitos estrogénicos de EMP son responsables de sus efectos adversos más comunes y de su toxicidad cardiovascular . [ 1 ] En algunas publicaciones se ha descrito que EMP tiene efectos estrogénicos relativamente débiles. [ 6 ] [ 31 ] Sin embargo, en estudios clínicos ha mostrado esencialmente las mismas tasas y grados de efectos estrogénicos, como sensibilidad mamaria , ginecomastia , toxicidad cardiovascular, cambios en la síntesis de proteínas hepáticas y supresión de testosterona, que el dietilestilbestrol y el etinilestradiol en dosis altas . [ 7 ] [ 5 ] [ 31 ] [ 38 ] [ 40 ] La idea de que el EMP tiene una actividad estrogénica relativamente débil puede haberse basado en investigaciones con animales , que encontraron que el EMP tenía efectos uterotróficos 100 veces menores que el estradiol en ratas, y puede que tampoco haya tenido en cuenta las dosis muy altas de EMP utilizadas clínicamente en humanos. [ 40 ] [ 41 ]

El mecanismo de acción de los efectos citostáticos de EMP es complejo y solo se comprende parcialmente. [ 1 ] Se considera que EMP es principalmente un inhibidor mitótico , que inhibe los mecanismos involucrados en la fase de mitosis del ciclo celular . [ 1 ] [ 5 ] Específicamente, se une a proteínas asociadas a microtúbulos y/o a tubulina y produce la despolimerización de microtúbulos (K d = 10–20  μM para estramustina), lo que resulta en la detención de la división celular en la fase G 2 /M (específicamente metafase ). [ 1 ] [ 5 ] [ 42 ] Originalmente se pensó que EMP mediaba sus efectos citostáticos como un profármaco de normustina , una mostaza nitrogenada , y por lo tanto se pensó que era un agente antineoplásico alquilante . [ 3 ] [ 10 ] [ 6 ] [ 14 ] Sin embargo, investigaciones posteriores han encontrado que el EMP carece de acciones alquilantes y que la influencia del EMP en los microtúbulos está mediada por la estramustina y la estromustina intactas, mientras que la normustina o el estradiol por sí solos tienen efectos menores o insignificantes. [ 1 ] [ 3 ] [ 43 ] Por lo tanto, las propiedades únicas de las estructuras de la estramustina y la estromustina , que contienen un enlace éster carbamato , parecen ser responsables de los efectos citostáticos del EMP. [ 1 ] Además de sus acciones antimitóticas, también se ha encontrado que el EMP produce otros efectos citostáticos, incluyendo la inducción de apoptosis , interferencia con la síntesis de ADN , interacción con la matriz nuclear , alteraciones de la membrana celular , inducción de especies reactivas de oxígeno (radicales libres de oxígeno) y posiblemente mecanismos adicionales. [ 1 ] [ 5 ] Se ha descubierto que el EMP tiene un efecto radiosensibilizador en células de cáncer de próstata y glioma , mejorando la sensibilidad aradioterapia también. [ 1 ]

Los metabolitos citostáticos de EMP se acumulan en los tejidos de manera selectiva , por ejemplo, en las células de cáncer de próstata . [ 6 ] [ 1 ] [ 5 ] Esto puede deberse a la presencia de una proteína de unión a estramustina específica (EMBP) (K d = 10–35 nM para estramustina), también conocida como prostatina o proteína de secreción prostática (PSP), que se ha detectado en células de cáncer de próstata, glioma , melanoma y cáncer de mama . [ 1 ] [ 5 ] [ 44 ] Debido a su selectividad tisular, se dice que EMP produce efectos citostáticos mínimos en tejidos sanos, y su selectividad tisular puede ser responsable de su eficacia citostática terapéutica contra las células de cáncer de próstata. [ 6 ] [ 5 ] [ 1 ] 

EMP se desarrolló originalmente como un profármaco éster dual de un estrógeno y normustina como agente antineoplásico alquilante de mostaza nitrogenada que, debido a la afinidad de la porción de estrógeno por los receptores de estrógeno, se acumularía selectivamente en los tejidos diana de estrógeno y por lo tanto en las células tumorales positivas para el receptor de estrógeno . [ 5 ] [ 14 ] [ 2 ] En consecuencia, se pensó que EMP entregaría preferentemente la porción alquilante de normustina a estos tejidos, lo que permitiría efectos citostáticos reducidos en los tejidos sanos y por lo tanto una mayor eficacia y tolerabilidad . [ 5 ] Sin embargo, investigaciones posteriores encontraron que hay una escisión muy limitada y lenta del éster de normustina y que EMP está desprovisto de actividad alquilante. [ 5 ] [ 1 ] [ 3 ] [ 31 ] Además, parece que la estramustina y la estromustina pueden acumularse preferentemente en los tejidos diana de estrógenos no debido a la afinidad por los receptores de estrógenos, sino debido a la afinidad por el EMBP distinto. [ 1 ] [ 3 ]

Los niveles extremadamente altos de estradiol, similares a los del embarazo , pueden ser responsables de la leucocitosis (aumento del recuento de glóbulos blancos ) que se observa en individuos tratados con EMP. [ 32 ] [ 33 ] Este efecto secundario contrasta con la mayoría de los demás agentes citotóxicos, que en cambio causan mielosupresión ( supresión de la médula ósea ), leucopenia (disminución del recuento de glóbulos blancos) y neutropenia (disminución del recuento de neutrófilos ).

efectos antigonadotrópicos

Se ha observado que la EMP a una dosis de 280  mg/día reduce los niveles de testosterona en hombres al rango de castración  (hasta 30 ng/dL) en 20  días y al rango de castración baja (hasta 10  ng/dL) en 30  días. [ 3 ] De manera similar, una dosis de 70  mg/día de EMP redujo los niveles de testosterona al rango de castración en 4  semanas. [ 3 ]

Farmacocinética

Niveles de estradiol y testosterona durante el tratamiento con 280  mg/día de EMP oral en hombres con cáncer de próstata (n = 11). [ 3 ]

Tras la ingestión oral , el EMP es desfosforilado rápida y completamente por fosfatasas en estramustina durante el primer paso en el tracto gastrointestinal . [ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 45 ] La estramustina también es oxidada parcial pero considerablemente en estromustina por 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasas durante el primer paso. [ 6 ] [ 1 ] [ 12 ] [ 46 ] De esta manera, el EMP llega a la circulación como estramustina y estromustina, y el principal metabolito del EMP es la estromustina. [ 1 ] [ 12 ] Una cantidad limitada de aproximadamente 10 a 15% de estramustina y estromustina se metaboliza más lentamente a través de la hidrólisis del éster de normustina en estradiol y estrona , respectivamente. [ 1 ] [ 5 ] [ 31 ] Se cree que esta reacción es catalizada por carbamidasas , aunque los genes que codifican las enzimas responsables no han sido caracterizados. [ 1 ] [ 47 ] [ 48 ] Los niveles circulantes de normustina formada a partir de EMP son insignificantes. [ 43 ] [ 49 ] La liberación de gas mostaza nitrogenado a partir de normustina mediante la escisión del grupo ácido carboxílico no ha sido demostrada y no parece ocurrir. [ 42 ] [ 31 ]

La biodisponibilidad oral de EMP es baja, debido a un metabolismo de primer paso profundo; específicamente, la desfosforilación de EMP. [ 1 ] La biodisponibilidad oral de EMP específicamente como estramustina y estromustina es del 44 al 75%, lo que sugiere que la absorción puede ser incompleta. [ 1 ] En cualquier caso, existe una relación lineal entre la dosis oral de EMP y los niveles circulantes de estramustina y estromustina. [ 1 ] El consumo de calcio , aluminio o magnesio con EMP oral puede afectar notablemente su biodisponibilidad debido a una absorción reducida en los intestinos, y esto puede interferir con su eficacia terapéutica a dosis bajas. [ 3 ] [ 17 ]

Después de una dosis oral única de 420  mg de EMP en hombres con cáncer de próstata, los niveles máximos de estromustina fueron de 310 a 475  ng/mL (475,000  pg/mL) y se produjeron después de 2 a 3  horas. [ 1 ] Se ha encontrado que los niveles de estradiol con 280  mg/día de EMP oral aumentan a concentraciones muy altas dentro de una semana de terapia. [ 3 ] En un estudio, los niveles de estradiol fueron más de 20,000  pg/mL después de 10  días, fueron alrededor de 30,000  pg/mL después de 30  días, y alcanzaron un pico de alrededor de 40,000  pg/mL a los 50  días. [ 3 ] Otro estudio encontró niveles de estradiol más bajos de 4,900 a 9,000  pg/mL durante la terapia crónica con 560  mg/día de EMP oral. [ 31 ] Un estudio adicional encontró niveles de estradiol de aproximadamente 17 000  pg/mL con 140  mg/día de EMP oral y 38 000  pg/mL con 280  mg/día de EMP oral. Se ha informado que los niveles circulantes de estradiol y estrona durante la terapia con EMP superan los niveles normales en hombres en más de 100 y 1000 veces, respectivamente. [ 5 ] [ 31 ] Los niveles de estramustina y estradiol en la circulación son marcadamente más bajos que los de estromustina y estrona, respectivamente, con una proporción de aproximadamente 1:10 en ambos casos. [ 1 ] [ 31 ] No obstante, los niveles de estradiol durante la terapia con EMP parecen ser similares a los que ocurren en el embarazo medio a tardío , que oscilan entre 5000 y 40 000 pg/mL. [ 50 ] No se observa EMP sin cambios en la circulación con administración oral. [ 1 ] 

La farmacocinética de EMP es diferente con la inyección intravenosa . [ 1 ] Después de una única inyección intravenosa de 300  mg de EMP, los niveles de EMP fueron más altos que los de sus metabolitos durante las primeras 8  horas. [ 1 ] Esto es probable debido a la evitación del metabolismo de primer paso. [ 1 ] Sin embargo, a las 24  horas después de la dosis, ya no se pudo detectar EMP sin cambios en la circulación. [ 1 ] El aclaramiento de EMP del plasma sanguíneo es 4,85 ± 0,684  L/h. [ 1 ] Los volúmenes de distribución de EMP con la inyección intravenosa fueron pequeños; bajo un modelo de dos compartimentos, el volumen de distribución para el compartimento central fue 0,043  L/kg y para el compartimento periférico fue 0,11  L/kg. [ 1 ] La unión a proteínas plasmáticas de EMP es alta. [ 1 ] La estramustina se acumula en el tejido tumoral , por ejemplo, en el cáncer de próstata y el glioma , con niveles de estramustina mucho más altos en estos tejidos que en el plasma (p. ej., 6,3 y 15,9 veces, respectivamente). [ 1 ] Por el contrario, los niveles de estromustina en el tumor y en el plasma son similares (1,0 y 0,5 veces, respectivamente). [ 1 ] La estramustina y la estromustina parecen acumularse en el tejido adiposo . [ 1 ]

La semivida de eliminación de estromustina con EMP oral fue de 13,6  horas en promedio, con un rango de 8,8 a 22,7  horas. [ 1 ] Por el contrario, la semivida de eliminación de estromustina con inyección intravenosa fue de 10,3  horas, con un rango de 7,36 a 12,3  horas. [ 1 ] En comparación, las semividas de eliminación correspondientes de estrona fueron de 16,5 y 14,7 horas para la administración oral e intravenosa, respectivamente. [ 1 ] La estramustina y la estromustina se excretan principalmente en la bilis y, por lo tanto, en las heces . [ 1 ] [ 31 ] No se cree que se excreten en la orina . [ 1 ]

Metabolismo del fosfato de estramustina oral en humanos. [ 6 ] [ 1 ] [ 31 ] [ 47 ] [ 48 ]

Química

EMP, también conocido como estradiol 3-normustina 17β-fosfato o como estradiol 3-(bis(2-cloroetil)carbamato) 17β-(dihidrógeno fosfato), es un esteroide estrano sintético y un derivado del estradiol . [ 35 ] [ 15 ] Es un éster de estrógeno ; específicamente, EMP es un diéster de estradiol con un éster de normustina C3 ( muestra nitrogenada - fracción carbamato ) y un éster de fosfato C17β . [ 35 ] [ 15 ] EMP se proporciona como sal de sodio o meglumina . [ 35 ] [ 15 ] [ 24 ] EMP es similar como compuesto a otros ésteres de estradiol como el sulfato de estradiol y el valerato de estradiol , pero difiere en la presencia de su fracción éster de mostaza nitrogenada. [ 35 ] [ 15 ] Los agentes antineoplásicos relacionados con el EMP, aunque ninguno de ellos se comercializó, incluyen alestramustina , atrimustina , acetato de citestrol , mostaza de estradiol , ICI-85966 y fenestrol . [ 35 ] [ 15 ]

Debido a su grupo éster de fosfato hidrófilo , el EMP es un compuesto fácilmente soluble en agua . [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] Esto contrasta con la mayoría de los demás ésteres de estradiol, que son ésteres de ácidos grasos y compuestos lipofílicos que no son particularmente solubles en agua . [ 2 ] A diferencia del EMP, la estramustina es altamente lipofílica, prácticamente insoluble en agua y no ionizable . [ 19 ] El éster de fosfato del EMP se incorporó a la molécula para aumentar su solubilidad en agua y permitir la administración intravenosa . [ 7 ]

El peso molecular del EMP sódico es de 564,3  g/mol, el del EMP meglumina es de 715,6  g/mol, el del EMP es de 520,4  g/mol, el de la estramustina es de 440,4  g/mol y el del estradiol es de 272,4  g/mol. [ 54 ] Como resultado de estas diferencias en los pesos moleculares, el EMP contiene aproximadamente el 52%, el EMP sódico aproximadamente el 48% y el EMP meglumina aproximadamente el 38% de la cantidad de estradiol en sus estructuras que una cantidad de masa igual de estradiol. [ 54 ]

Historia

El EMP se sintetizó por primera vez a mediados de la década de 1960 y se patentó en 1967. [ 42 ] Inicialmente se desarrolló para el tratamiento del cáncer de mama . [ 1 ] La idea del EMP se inspiró en la absorción y acumulación de estrógenos radiomarcados en el tejido del cáncer de mama. [ 1 ] Sin embargo, los hallazgos clínicos iniciales del EMP en mujeres con cáncer de mama fueron decepcionantes. [ 1 ] Posteriormente, se descubrió que el EMP radiomarcado era absorbido y acumulado en la glándula prostática de ratas , y este hallazgo culminó en que el medicamento se reutilizara para el tratamiento del cáncer de próstata . [ 1 ] [ 3 ] El EMP se introdujo para uso médico en el tratamiento de esta afección a principios de la década de 1970 y fue aprobado en los Estados Unidos para esta indicación en 1981. [ 1 ] [ 3 ] [ 55 ] El EMP se introdujo originalmente para su uso por inyección intravenosa. [ 31 ] Posteriormente, se introdujo una formulación oral y la preparación intravenosa fue prácticamente abandonada en favor de la versión oral. [ 31 ]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

EMP se proporciona como la sal sódica para administración oral , que tiene los nombres genéricos fosfato de estramustina sódica ( USAN Tooltip Nombre adoptado en Estados Unidos ) y fosfato de estramustina sódica ( BANM Tooltip Nombre aprobado en Gran Bretaña , JAN Tooltip Nombre aceptado en Japón ), y como la sal de meglumina para administración intravenosa , que tiene el nombre genérico fosfato de estramustina meglumina . [ 24 ] [ 35 ] [ 15 ] [ 56 ] [ 16 ] El nombre internacional no patentado INNM Tooltip es fosfato de estramustina . [ 35 ] El nombre fosfato de estramustina es una contracción de fosfato de estradiol normustina . [ 35 ] [ 16 ] EMP también es conocido por sus antiguos nombres en clave de desarrollo Leo 299 , Ro 21-8837 y Ro 21-8837/001 . [ 35 ] [ 15 ] [ 16 ]

Nombres de marcas

EMP se comercializa más comúnmente bajo las marcas Estracyt y Emcyt, pero también se ha vendido bajo otras marcas, como Amsupros, Biasetyl, Cellmustin, Estramustin HEXAL, Estramustina Filaxis, Estranovag, Multosin, Multosin Injekt, Proesta, Prostamustin y Suloprost. [ 15 ] [ 16 ] [ 24 ]

Disponibilidad

EMP se comercializa en Estados Unidos , [ 57 ] Canadá y México bajo la marca Emcyt, mientras que en el Reino Unido y otros países de Europa , así como en Argentina , Chile y Hong Kong , el medicamento se comercializa bajo la marca Estracyt . [ 15 ] Su comercialización se ha interrumpido en varios países, entre ellos Australia , Brasil , Irlanda y Noruega . [ 58 ]

Investigación

La EMP se ha estudiado en el tratamiento de otros cánceres como el glioma y el cáncer de mama . [ 1 ] Se ha observado que mejora ligeramente la calidad de vida en personas con glioma durante los primeros 3  meses de terapia. [ 1 ]

Referencias

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