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Mef2

Estructura dimérica de los dominios MADS (rojo) y MEF2 (verde) del factor de transcripción humano MEF2B complejizado con ADN (naranja) según las coordenadas cristalográficas PDB...

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Estructura dimérica de los dominios MADS (rojo) y MEF2 (verde) del factor de transcripción humano MEF2B complejizado con ADN (naranja) según las coordenadas cristalográficasPDB : 1N6J .
Organización de dominios y comparación de secuencias de proteínas Mef2 de especies representativas. [ 1 ] La numeración de aminoácidos mostrada corresponde a la secuencia humana MEF2A y los porcentajes de identidad de secuencia son relativos a hMEF2A. Los tres dominios, MADS (rojo), MEF2 (verde) y dominio de transactivación (TAD; cian), están resaltados en un color diferente.

En el campo de la biología molecular , las proteínas del factor potenciador de miocitos-2 ( Mef2 ) son una familia de factores de transcripción que, mediante el control de la expresión génica, son importantes reguladores de la diferenciación celular y, por consiguiente, desempeñan un papel crítico en el desarrollo embrionario . [ 1 ] En organismos adultos, las proteínas Mef2 median la respuesta al estrés en algunos tejidos. [ 1 ] Las proteínas Mef2 contienen dominios MADS-box y Mef2 de unión al ADN .

Descubrimiento

Mef2 se identificó originalmente como un complejo de factor de transcripción mediante el análisis del promotor del gen de la creatina quinasa muscular (mck) para identificar factores nucleares que interactúan con la región potenciadora de mck durante la diferenciación muscular. [ 2 ] Se clonaron tres secuencias codificantes de ARNm humanos denominadas RSRF (Related to Serum Response Factor ) y se demostró que se dimerizan, se unen a una secuencia consenso similar a la presente en la región potenciadora de MCK e impulsan la transcripción. [ 3 ] Posteriormente se demostró que los RSRF codifican genes humanos ahora denominados Mef2A, Mef2B y Mef2D.

Distribución de las especies

El gen Mef2 se expresa ampliamente en todas las ramas de eucariotas , desde la levadura hasta los humanos. Si bien Drosophila posee un único gen Mef2, los vertebrados tienen al menos cuatro versiones de este gen (las versiones humanas se denominan MEF2A , MEF2B , MEF2C y MEF2D ), todas expresadas en patrones distintos pero superpuestos durante la embriogénesis hasta la edad adulta. [ 4 ]

Secuencia y estructura

Todos los genes Mef2 de mamíferos comparten aproximadamente un 50 % de identidad general de aminoácidos y alrededor de un 95 % de similitud en los dominios MADS-box y Mef2 N-terminales altamente conservados ; sin embargo, sus secuencias divergen en su dominio de transactivación C-terminal (véase la figura de la derecha). [ 5 ]

La caja MADS actúa como el dominio mínimo de unión al ADN; sin embargo, una extensión adyacente de 29 aminoácidos, denominada dominio Mef2, es necesaria para la unión al ADN de alta afinidad y la dimerización. Mediante la interacción con la caja MADS, los factores de transcripción Mef2 tienen la capacidad de homo- y heterodimerizarse [ 6 ] , y una secuencia clásica de localización nuclear ( SLN ) en el extremo C-terminal de Mef2A, -C y -D asegura la localización nuclear de la proteína [ 7 ] . D-Mef2 y MEF2B humano carecen de esta SLN conservada, pero aun así se encuentran en el núcleo [ 8 ] .

Función

Desarrollo

En Drosophila , Mef2 regula el desarrollo muscular. [ 9 ] El Mef2 de mamíferos puede cooperar con factores de transcripción bHLH para convertir células no musculares en cultivo en músculo. [ 10 ] Los factores bHLH pueden activar la expresión de Mef2c, que luego actúa para mantener su propia expresión. [ 11 ]

La pérdida de Mef2c en las células de la cresta neural produce defectos craneofaciales en el embrión en desarrollo y muerte neonatal debido al bloqueo de las vías respiratorias superiores. [ 12 ] [ 13 ] Mef2c regula positivamente la expresión de los factores de transcripción homeodominio DLX5 y DLX6 , dos factores de transcripción necesarios para el desarrollo craneofacial. [ 12 ] [ 13 ]

respuesta al estrés

En los tejidos adultos, las proteínas Mef2 regulan la respuesta al estrés durante la hipertrofia cardíaca [ 14 ] y la remodelación tisular en el músculo cardíaco y esquelético. [ 15 ]

Sistema cardiovascular

Mef2 es un regulador crítico en el desarrollo cardíaco y la expresión génica cardíaca. [ 16 ] En vertebrados, existen cuatro genes en la familia del factor de transcripción Mef2: Mef2a, Mef2b, Mef2c y Mef2d. Cada uno se expresa en momentos específicos durante el desarrollo. Mef2c, el primer gen en expresarse en el corazón, es necesario para el desarrollo del campo cardíaco anterior (secundario) (AHF), que ayuda a formar componentes del tracto de salida cardíaco y la mayor parte del ventrículo derecho. [ 17 ] [ 18 ] Además, los genes Mef2 están indicados en la activación de la expresión génica para ayudar en la angiogénesis por brote, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos existentes. [ 19 ]

Estudios de eliminación genética

En ratones, los estudios de eliminación del gen Mef2c han demostrado el papel crucial que desempeña en el desarrollo cardíaco. Los ratones sin Mef2c mueren entre los días 9,5 y 10 del desarrollo embrionario con graves defectos cardíacos, incluyendo un plegamiento incorrecto, anomalías en el tracto de salida y ausencia total del ventrículo derecho. [ 16 ] Esto indica una diferenciación inadecuada del campo cardíaco anterior. Cuando se elimina Mef2c específicamente en el campo cardíaco anterior, los ratones mueren al nacer con diversos defectos en el tracto de salida y cianosis severa. Por lo tanto, Mef2 es necesario para muchos aspectos del desarrollo cardíaco, en particular mediante la regulación del campo cardíaco anterior. [ 20 ]

información adicional

MEF2, Factor Potenciador de Miocitos 2, es un factor de transcripción con cuatro variantes específicas: MEF2A, B, C y D. Cada gen MEF2 se localiza en un cromosoma específico. Se sabe que MEF2 participa en el desarrollo y la formación del bucle cardíaco (Chen). MEF2 es necesario para la diferenciación de miocitos y la activación génica (Black). Ambas funciones contribuyen a la estructura cardíaca, y si se produce una alteración de MEF2 durante el desarrollo embrionario, puede provocar dos problemas fenotípicos (Karamboulas). El fenotipo tipo I puede causar malformaciones cardíacas graves, y el fenotipo tipo II, aunque aparentemente normal, presenta un miocardio de paredes delgadas que puede provocar insuficiencia cardíaca. Otro problema que puede surgir es la inactivación del gen MEF2C. Se sabe que MEF2C está directamente relacionado con cardiopatías congénitas cuando se asocia con Tdgf1 (factor de crecimiento derivado de teratocarcinoma 1). Si MEF2C regula incorrectamente Tdgf1, surgen defectos del desarrollo, especialmente durante el desarrollo embrionario del corazón (Chen). La interacción de MEF2C con la proteína Tdgf1 se produce a través de la vía de señalización de Ca²⁺, necesaria para regular diversos mecanismos. Los microARN, ARN no codificantes pequeños, también desempeñan un papel específico en la regulación de MEF2C. La expresión de cardiopatías congénitas se incrementa debido a la disminución de la expresión del microARN miR-29C (Chen). Otras enfermedades conocidas asociadas a la familia MEF2 son la fibrosis hepática, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas (Chen).

Referencias

  1. 1 2 3 Potthoff MJ, Olson EN (diciembre de 2007). "MEF2: un regulador central de diversos programas de desarrollo". Development . 134 (23): 4131– 40. doi : 10.1242/dev.008367 . PMID 17959722 . S2CID 27125540 .  
  2. ↑ Gossett LA, Kelvin DJ, Sternberg EA, Olson EN (1 de noviembre de 1989). "Un nuevo factor de unión a potenciadores específico de miocitos que reconoce un elemento conservado asociado con múltiples genes específicos del músculo" . Mol. Cell. Biol . 9 (11 ) : 5022–33 . doi : 10.1128/MCB.9.11.5022 . PMC 363654. PMID 2601707 .  
  3. ↑ Pollock R, Treisman R (1991). "Proteínas humanas relacionadas con SRF: propiedades de unión al ADN y posibles dianas reguladoras" . Genes Dev . 5 (12a): 2327–41 . doi : 10.1101/gad.5.12a.2327 . PMID 1748287 . 
  4. ↑ McKinsey TA, Zhang CL, Olson EN (2002). "MEF2: un regulador dependiente del calcio de la división, diferenciación y muerte celular". Trends Biochem. Sci . 27 (1): 40– 7. doi : 10.1016/S0968-0004(01)02031-X . PMID 11796223 . 
  5. ↑ Black BL, Olson EN (1998). "Control transcripcional del desarrollo muscular por las proteínas del factor potenciador de miocitos-2 (MEF2)". Annu Rev Cell Dev Biol . 14 : 167–96 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.14.1.167 . PMID 9891782 . 
  6. ↑ Molkentin JD, Olson EN (1996). "Control combinatorio del desarrollo muscular por factores de transcripción hélice-bucle-hélice básicos y MADS-box" . Proc Natl Acad Sci USA . 93 (18): 9366–73 . Bibcode : 1996PNAS...93.9366M . doi : 10.1073/pnas.93.18.9366 . PMC 38433. PMID 8790335 .  
  7. ↑ Borghi S, Molinari S, Razzini G, Parise F, Battini R, Ferrari S (2001). "El dominio de localización nuclear de la familia Mef2 de factores de transcripción muestra características específicas de cada miembro y media la importación nuclear de la histona deacetilasa 4". J Cell Sci . 114 (Pt 24): 4477–83 . doi : 10.1242/jcs.114.24.4477 . PMID 11792813 . 
  8. ↑ Yu YT (1996). "Dominios distintos del factor de unión al potenciador de miocitos-2A que determinan la localización nuclear y la actividad transcripcional específica del tipo celular" . J Biol Chem . 271 (40): 24675–83 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)40058-0 . PMID 8798735. S2CID 25878690 .  
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Karamboulas, C., et al. “La interrupción de la actividad de MEF2 en cardiomioblastos inhibe la cardiomiogénesis”. Journal of Cell Science, vol. 120, n.º 1, 2006, págs.  4315–4318., doi:10.1242/jcs.03369.